А.В. Мурашко
Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова
Клинические исследования, проведённые в последние годы, выявили факт недостаточного использования антикоагулянтной терапии для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и потенциальные возможности этой терапии. Более полувека назад был открыт и стал использоваться гепарин. Открытие и внедрение низкомолекулярных гепаринов расширило клинические возможности профилактической и лечебной помощи, наряду с повышением безопасности терапии. Мультидисциплинарные исследования показали многогранность действия гепарина и НМГ. Среди потенциальных механизмов их действия – антикоагулянтное, антитромботическое, противовоспалительное, противоопухолевое. Этим объясняются широкие показания для использования антикоагулянтной терапии – профилактика венозных тромбозов, в т. ч. тромбоэмболии лёгочной артерии, профилактика артериальных тромбозов при заболеваниях клапанов сердца, хронической сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца.
Беременность и первый месяц после родов относятся к периоду повышенного риска тромбоэмболических заболеваний. Создаются благоприятные условия для тромбообразования, включающие все элементы: стаз крови, гиперкоагуляция, повреждение сосудов. Гормональные изменения, приводящие к расслаблению гладкой мускулатуры стенок сосудов, застой крови, увеличение концентрации факторов коагуляции и снижение фибринолитической активности ведут к повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
По мере прогрессирования беременности в крови матери увеличивается коагуляционный потенциал за счёт прироста количества фибриногена. Кроме того, постепенно увеличивается активность факторов (VIII, IX, X, XI и XII), составляющих внутренний путь свёртывания крови, а также факторов внешнего пути (II, V, VII, X), вызывающих повышение протромбинового индекса. В целом, в конце беременности постепенно возникает состояние повышенной свёртываемости крови.
Состояние гиперкоагуляции компенсируется многими факторами, в т. ч. протеином С, S, антитромбином III. Однако этот баланс является нестойким. Например, физиологический процесс послеродового отторжения плаценты сопровождается большим выбросом тромбопластина и резким выключением плацентарных факторов противосвёртывающей системы, что приводит к активации всех компонентов. Повреждение эндотелия сосудов (при преждевременной отслойке плаценты, гестозе, воспалительных изменениях при тромбофлебите и флеботромбозе и др. состояниях) также может привести к аналогичным последствиям с последующей активацией системы гемостаза. Таким образом, беременность связана с увеличением концентраций в плазме факторов коагуляции и ингибиторов фибринолиза, изменениями характера венозного тока крови и изменениями сосудистой стенки.
Развитие наиболее грозного тромбоэмболического осложнения (ТЭО) – тромбоэмболии лёгочной артерии во время беременности встречается с частотой 0,3-1 на 1000 беременных. Фатальная тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) остаётся ведущей причиной материнской смертности во всём мире. Частота ТЭО среди беременных с заболеваниями вен значительно выше, чем в популяции, достигая 10 %. Материнская смертность среди беременных с протезированными клапанами сердца составляет 1-4 %. К группе повышенного риска относятся беременные с заболеваниями клапанов сердца, выраженной лёгочной гипертензией, с обструкцией выходного тракта левого желудочка, с тяжёлыми цианотическими врождёнными синдромами. У 80 % беременных развиваются нарушения ритма сердца, часть из которых способна привести к ТЭО.
Ниже приводится идентификация пациентов высокого риска ТЭО:
1. Наличие в анамнезе ВТЭО.
Частота ВТЭО и рецидива ВТЭО во время беременности составляет 0,05-1,8 % и 1,4-11,1 % соответственно (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Наследственные тромбофилические состояния (табл. 1).
3. Неблагоприятные исходы предыдущих беременностей (тяжёлая преэклампсия, HELLP-синдром, внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты.
Скрининг тромбофилических мутаций следует проводить у пациенток с анамнезом ТГВ или ВТЭ, необъяснимой потерей плода до 20 недель беременности, тяжёлой преэкламспией/HELLP синдромом, выраженной ВЗРП или семейным анамнезом тромбозов, ранних инсультов и/или инфарктов.
Базовый тромбофилический скрининг включает исследования: мутацию фактора V Leiden, мутацию гена протромбина, дефицит протеинов С и S (в т. ч., функциональный), дефицит АТ-III, ВА, уровень гомоцистеина, антикардиолипиновые антитела.
4. Предстоящее хирургическое вмешательство.
Низкий риск: пациентки Средний риск: хирургическое вмешательство > 30 мин под общей анестезией и > 40 лет или дополнительные факторы риска, или Высокий риск: > 40 лет или дополнительные факторы риска, «большое» хирургическое вмешательство.
5. Длительное использование антикоагулянтов до беременности.
Если женщина до беременности длительно получала антикоагулянты, то попытка отмены антикоагулянтов во время беременности приводит к повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
6. Женщины с искусственными клапанами сердца.
Женщины с искусственными клапанами сердца представляют высочайший риск по развитию ТЭО во время беременности и послеродового периода.
7. Дополнительные факторы риска (табл. 2).
Медикаментозная профилактика ТЭО во время беременности, родоразрешения и послеродового периода
Антикоагулянты во время беременности назначают для предотвращения и лечения ВТЭО, профилактически у женщин с протезированными клапанами, при тромбофилии и ряде других осложнений беременности, хотя назначение антикоагулянтов во время беременности всякий раз представляет проблему, заставляющую взвешивать все «плюсы и минусы» от данного лечения.
На сегодняшний момент доступны для профилактики и лечения ВТЭО следующие антикоагулянты: производные кумарина (варфарин и др.), гепарин и его производные (НФГ, НМГ и гепариноиды), непрямые ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс) и прямые ингибиторы тромбина (гирудин и его производные, олигопептиды).
Терапия матери антикоагулянтами потенциально может сопровождаться двумя видами осложнений со стороны плода – это тератогенное действие и кровотечение. Ни НФГ, ни НМГ не пересекают плаценту, соответственно не имеют потенциальной возможности вызвать кровотечение или оказать тератогенное действие у плода, хотя кровотечение в месте соединения плаценты с маткой возможно. Многие исследования статистически значимо подтверждают безопасность НМГ/НФГ терапии для плода.
Напротив, производные кумарина (варфарин) переходят через плаценту и потенциально могут вызывать кровотечение у плода и оказать тератогенное действие. Производные кумарина могут вызывать как эмбриопатию, включающую назальную гипоплазию и/или уродства костей и хрящей, напоминающие пункционную хондромаляцию эпифизов конечностей, после применения антагонистов витамина К в I триместре беременности, и нарушения ЦНС при использовании на любом сроке беременности. Вероятно, эти препараты безопасны в первые 6 недель беременности, но потенциально тератогенны в случае их приёма с 6 по 12 недели гестации. И хотя в ряде исследований сообщали об успешном использовании кумаринов во II и III триместрах, которое не было связано с врождёнными пороками и нарушениями развития потомства, психоневрологические проблемы у этих детей отмечались чаще. Кроме того, антагонисты витамина К (АВК) вызывают антикоагулянтный эффект у плода, что вызывает тревогу, особенно в момент родоразрешения, когда сочетание антикоагуляционного действия препарата и сдавления в родах может привести к развитию кровотечения и кровоизлияний у новорождённого (табл. 3).
Прямые ингибиторы тромбина перорального введения (в частности, ксимелагатрана) имеют высокую эффективность для профилактики и лечения ВТЭО у небеременных пациентов, аналогичную применению варфарина. Применение прямых ингибиторов тромбина в эксперименте на животных, несмотря на их проникновение через плаценту и переход в материнское молоко, показало отсутствие повреждающего действия на плод. Однако на данный момент имеется крайне мало данных об их безопасности во время беременности.
Основываясь на безопасности, НФГ и НМГ являются антикоагулянтами выбора во время беременности в тех ситуациях, когда их эффективность доказана. Доказано, что НМГ не проникают через плаценту, и результатом многих клинических исследований явилось подтверждение безопасности НМГ для плода. Накопленный опыт по использованию НМГ (в частности, надропарин натрия) для предотвращения и лечения ВТЭО во время беременности свидетельствует, что НМГ также эффективны и безопасны как НФГ.
В отличие от НФГ, НМГ имеют меньшую афинность к связыванию с белками плазмы, эндотелиальными клетками и макрофагами. Эти различия и объясняют фармакокинетические особенности НМГ. НМГ имеют преимущества по сравнению с НФГ – биодоступность НМГ после в/в или п/к введения составляет 87-98 %, в то время как биодоступность гепарина после п/к введения – 15-25 %, период биологической полужизни НМГ в два раза дольше, чем у НФГ, при п/к введении у НМГ более предсказуемый дозазависимый ответ, НМГ реже вызывают гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), возможно одно- или двухкратное введение в сутки, не требуется лабораторный контроль. В связи с вышеуказанными факторами, в последние десятилетия НМГ вытесняют НФГ в профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний (табл. 4).
1.1. Наличие эпизода ВТЭО до беременности
У пациентов с единичным эпизодом ВТЭО, вызванным транзиторным фактором, который в настоящее время отсутствует, рекомендуют клиническое наблюдение и послеродовые антикоагулянты. Если предыдущий эпизод ВТЭО был связан с беременностью или приёмом эстрогенов, или присутствуют дополнительные факторы риска (например ожирение), рекомендуют начать профилактику антикоагулянтами во время беременности.
У пациенток с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭО, которые не получали длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические дозы НМГ или минидозы НФГ или средние дозы НФГ, или клиническое наблюдение с последующим назначением антикоагулянтов после родов.
У пациентов с единичным эпизодом ВТЭО и тромбофилией (подтверждённой лабораторно) или семейным анамнезом тромбозов и не получавших длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические или средние дозы НМГ или минидозы, или средние дозы НФГ с назначением антикоагулянтов в послеродовом периоде.
У женщин с дефицитом антитромбина в сочетании с гетерозиготной или гомозиготной мутацией по протромбину или Лейденовского фактора рекомендуют средние дозы НМГ или средние дозы НФГ.
Женщинам с множественными эпизодами (два и более) ВТЭО и/или женщины, получавшие длительно антикоагулянты (например, по поводу предыдущего эпизода ВТЭО), рекомендуют индивидуально подобранную дозу НФГ или индивидуально подобранную дозу НМГ с последующим длительным назначением антикоагулянтов после родов.
1.2. Тромбофилия и ВТЭО, связанные с беременностью
У антитромбин-дефицитных женщин, имеющих гетерозиготную мутацию протромбина или Лейденовскую мутацию, или гомозиготные по указанным состояниям, без предшествующих эпизодов ВТЭО, рекомендуют активную профилактику.
У всех других пациенток с отсутствием предшествующих эпизодов ВТЭО и подтверждённой лабораторно тромбофилии рекомендуют наблюдение или профилактические дозы НМГ, или минидозы НФГ с продолжением антикоагулянтов после родов.
2. Лечение ВТЭО во время беременности
2.1. Женщинам с ВТЭО, развившимся во время беременности, рекомендуют индивидуально подобранные дозы НМГ на протяжении всей беременности или в/в НФГ (болюсно с последующим введением для поддержания АЧТВ в терапевтическом диапазоне) в течение минимум 5 дней, с последующим переходом на НФГ или НМГ на всю оставшуюся беременность. Антикоагулянты следует вводить в течение 3-6 месяцев послеродового периода.
2.2. Перед плановым родоразрешением рекомендуют отменить гепарин за 24 ч до родоразрешения.
3. Тромбофилия и осложнения беременности
3.1. Женщинам с привычной потерей беременности (3 и более), а также с наличием в анамнезе тяжёлых форм гестоза, отслойки плаценты, внтуриутробной гибели плода и замершей беременности рекомендуют скрининг на врождённую тромбофилию и АФА.
3.2. Женщинам с АФА и анамнезом выкидышей (2 и более) или 1 и более потерей беременности на более позднем сроке, гестозом, внутриутробной задержкой развития плода (ВЗРП) или отслойкой плаценты в анамнезе рекомендуют аспирин плюс минидозы или средние дозы НФГ, или профилактические дозы НМГ.
3.3. Для женщин, имеющих мутацию МТГФР, рекомендуют поддерживающие дозы фолиевой кислоты в период зачатия, а если уже беременна, то начать как можно скорее и продолжить её приём на протяжении всей беременности.
3.4. Женщинам с врождёнными тромбофилическими мутациями и повторными выкидышами, потерей беременности в более поздние сроки, тяжёлой формой гестоза в анамнезе, отслойкой плаценты рекомендуют терапию аспирином низкими дозами плюс профилактическое назначение минидоз гепарина или профилактических доз НМГ, с продолжением приёма антикоагулянтов в послеродовом периоде.
3.5. Женщины с АФА и анамнезом венозного тромбоза обычно получают антикоагулянтную терапию в связи с высоким риском рецидива. Во время беременности рекомендуют индивидуально подобранную дозу НМГ или НФГ с малыми дозами аспирина с последующими антикоагулянтами в послеродовом периоде.
3.6. Женщин с АФА и отсутствием анамнеза ВТЭО или потерь беременности следует отнести к группе повышенного риска развития ВТЭО при данной беременности и возможно потери беременности. Им рекомендуют следующее: активное наблюдение, минидозы гепарина или профилактические дозы НМГ, и/или низкие дозы аспирина (75-162 мг/д).
4. Ведение женщин, длительно получавших антагонисты витамина К и планирующих беременность
4.1. Для женщин, нуждающихся в приёме АВК и планирующих беременность, рекомендуется чаще производить тесты на беременность и перевести их на НФГ или НМГ вместо варфарина с началом беременности (до 6-й недели беременности).
5. Профилактика ТЭО у женщин с протезированными клапанами сердца
5.1. Индивидуально подобранная доза НМГ дважды в день на протяжении всей беременности с целью поддерживать анти-Ха уровень через 4 ч после инъекции приблизительно равным 1,0-1,2 Ед/мл или рассчитывать по массе тела.
5.2. Либо агрессивное назначение индивидуально подобранных доз нефракционированного гепарина, т. е. введение подкожно каждые 12 ч в дозе, достаточной для поддержания средних терапевтичеких значений АЧТВ с минимум двукратным контролем или до достижения анти-Ха уровня 0,35-0,70 Ед/мл
5.3. Либо НМГ или НФГ (как описано выше) до 13-й недели, затем перевести на варфарин до середины 3-го триместра, с последующим возобновлением НФГ или НМГ. Далее антикоагулянты необходимо продолжать в послеродовом периоде.
5.4. Кроме того, женщинам с протезированными клапанами сердца с высоким риском рекомендуют низкие дозы аспирина (75-162 мг/д).
6. Профилактика ТЭО у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме протезированных клапанов сердца)
6.1. Профилактическая антикоагулянтная терапия показана во время беременности женщинам с врождёнными тяжёлыми цианотическими заболеваниями сердца, при состояниях, сопровождающихся во время беременности сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, при выраженном митральном или аортальном стенозе, при выраженной лёгочной гипертензии.
Оценка эффективности и контроль за безопасностью антикоагулянтной терапии
При использовании НМГ определяют анти-Ха фактор через 3-4 ч после подкожного введения препарата:
Профилактическое назначение – 0,2-0,4 МЕ/мл;
терапевтическая доза – 0,5-1 МЕ/мл.
Через 12 ч уровни анти-Ха фактора должны составлять 0,1-0,3 МЕ/мл при профилактическом использовании НМГ и 0,2-0,4 при лечебной дозе.
Анти-Ха фактор определяют исходно до начала терапии НМГ, затем каждые 3 недели.
Всем пациенткам, получающим гепарины необходимо контролировать количество тромбоцитов: исходный уровень, затем еженедельно в течение трёх недель. Снижение количества тромбоцитов
Рекомендации по регионарной анестезии при родоразрешении у пациенток, получающих антикоагулянты
Отмена НМГ за 12-24 ч до родоразрешения (родовозбуждения или планового кесарева сечения).
Начинать терапию антикоагулянтами не ранее, чем через 10-12 ч после удаления эпидурального катетера, учитывая гемостазиологические тесты и общее состояние пациентки.
Использование общего интубационного наркоза в случае экстренного абдоминального родоразрешения беременных, получивших профилактическую дозу НМГ менее чем за 12 ч до операции и лечебную менее чем за 24 ч.
Несмотря на трудности проведения рандомизированных проспективных исследований по использованию НМГ, определению режимов антикоагулянтной терапии у беременных как НФГ, так и НМГ, в последние годы прочно входят в стандарты и рекомендации по ведению беременных с риском тромбоэмболических осложнений. НМГ ассоциируют с более низким уровнем материнской и перинатальной смертности, что в сочетании с высокой эффективностью и безопасностью, удобством использования делает их применение предпочтительным.
Данная статья подготовлена при поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.
Рекомендуемая литература
1. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Шапошников И.А. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей//изд. «Практическая медицина» 2007; 335.
2. Кириенко А.И., Матюшенко А.А, Андреяшкин В.В. и др. Тромбоэмболия лёгочных артерий: диагностика, лечение и профилактика // Consillium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004; 126: 3: Suppl: 627S-644S.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Thrombophilia, anticoagulant therapy and pregnancy // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Сhan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Аnticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.J., Paidas M.J., Ural S.H. et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thrimboembolism and adverse pregnancy outcomes // Am J Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457e1-457e21.
7. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight hepatins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. and Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study // Obstet Gynecol. 1999; 94: 595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003; 361: 901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series // BJOG. 2002; 109: 1022-1024.
По всей видимости, врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности
Часто подверженным тромбозу женщинам назначают ежедневные инъекции гепарина в живот, однако они оказались неэффективными. Примерно одна из 10 беременных женщин склонна к развитию тромбов в венах – тромбофилии. Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают уже в течение двух десятилетий для предотвращения связанных с беременностью осложнений. 24.07.2014 г. Исследование показало, что инъекции низкомолекулярного гепарина не имеют положительных преимуществ для матери или ребенка и даже могут нанести беременным женщинам незначительный вред.
Зачем назначают низкомолекулярный гепарин при беременности?
Низкомолекулярный гепарин врачи назначают беременным женщинам не только с тромбофилией, но и для предотвращения тромбов в плаценте, которые могут привести к потери беременности, а также преэклампсии (высокому давлению крови), отслойке плаценты (сильному кровотечению) и ограниченному росту внутри матки (низкий вес при рождении младенцев). Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают также для предотвращения тромбоза глубоких вен (тромбов в венах на ногах) и эмболии легочной артерии (закупорка легочной крови). При лечении низкомолекулярным гепарином женщина должна делать себе ежедневные инъекции в живот – это очень болезненный процесс.
Гепарин при беременности: больше вреда, чем пользы
Рандомизированное клиническое исследование приводит убедительные доказательства того, что часто назначение низкомолекулярного гепарина в качестве антикоагулянта не оказывает положительного влияния на организм матери или ребенка. Исследование показало, что лечение низкомолекулярным гепарином на самом деле может привести к незначительному вреду в период беременности (за счет увеличения кровотечения и снижения возможности анестезии во время родов), чем к пользе.
Результаты этого исследования означают, что многие женщины могут спасти себя от ненужной боли в период беременности. Кроме того, применение гепарина в период беременности является дорогостоящим. С 1990-х годов применение низкомолекулярного гепарина для лечения беременных женщин с тенденцией к развитию тромбов стало обычным явлением. Однако никогда не проводились мультицентровые рандомизированные клинические исследования, которые доказывали бы эффективность низкомолекулярного гепарина.
Ученые заявили: «Хотелось бы, чтобы низкомолекулярный гепарин предотвращал осложнения в период беременности, однако исследование показало, что этот препарат не обладает такими возможностями. Однако хорошей новостью является то, что теперь беременные женщины могут быть избавлены от этих болезненных инъекций».
Отзывы женщин, применявших гепарин в период беременности
Г-же Макинтош был назначен низкомолекулярный гепарин в период ее третьей беременности. В течение 2 месяцев она ежедневно вводила инъекции низкомолекулярного гепарина в область живота только для того, чтобы узнать, что лечение не работает, когда у нее произошел выкидыш.
Сейчас она снова беременна но решила воздержаться от инъекции низкомолекулярного гепарина. Кроме того, она отмечает, что не удивлена, узнав, что низкомолекулярный гепарин был опровергнут как средство для предотвращения образования тромбов у женщин в период беременности.
Эми Миллс, с облегчением узнала о том, что инъекции низкомолекулярным гепарином признаны неэффективными. Она принимала участие в текущем исследовании после того, как выяснилось, что она склонна к развитию тромбов. По назначению своего врача, женщина ввела себе более 400 инъекций гепарина в течение своей беременности – часто даже две иглы в день. Этот процесс привел к сильной боли и образованию синяков. Она отмечает: «Большинство женщин с гордостью показывают свой живот в период беременности, а я не могла. Приходилось скрывать кровоподтеки после введения инъекций низкомолекулярного гепарина». Она также отметила, что для предотвращения развития тромбов в период ее следующей беременности, она ежедневно применяла детский аспирин.
12 лет исследований эффективности применения гепарина в период беременности
Данное клиническое исследование длилось 12 лет, в нем приняли участие 292 женщины в 36 центрах в пяти странах. Результаты исследования будут опубликованы в журнале The Lancet.
Доктор Роджер надеется, что врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности. Результаты этого исследования должны заставить врачей искать другие, потенциально эффективные методы лечения беременных женщин с тромбофилией или осложнений плаценты тромбами.
Существует еще один тип тромбофилии (антифосфолипидные антитела), для которого разжижение крови может быть эффективным для профилактики привычного невынашивания. Кроме того, некоторым женщинам рекомендуют принимать низкие дозы аспирина в период беременности, чтобы предотвратить возможные осложнения. Всем женщинам с тромбофилией необходимо разжижение крови для предотвращения образования тромбов после родов. Некоторые женщины с предыдущими тяжелыми осложнениями беременности все еще могут извлечь выгоду из разжижения крови, но это требует углубленного исследования. Тем не менее, женщинам при любом осложнении в период беременности следует проконсультироваться со своим врачом относительно правильного курса лечения.
Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянтной активности.
В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.
· Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T 1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T 1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.
· Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.
· В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.
· В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность.
Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота развития тромбоцитопении.
Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза.
Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.
Надропарин (фраксипарин).Препарат представляет собой низкомолекулярный гепарин.
Фармакокинетика. Эффект развивается в течение часа после введения, достигает максимума через 3 часа. Действие препарата продолжаеться в течение 18 часов.
Фармакодинамика. Фраксипарин оказывает быстрое и продолжительное действие. В отличие от гепарина имеет высокую антиагрегационную активность и мало влияет на биосинтез тромбина.
Показания к применению.
1. Профилактика тромбообразования.
2. Лечение тромбофлебитов.
Показания к применению. При остром аретиальном и венозном тромбозе. При угрозе развития инфаркта миокарда актилизе назначают только в первые 6 часов с момента появления болевого синдрома.
Далтепарин. Низкомолекулярный гепарин, получаемый путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с последующей хроматографической очисткой. Представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки (олигосахариды содержат остатки 2,5-ангидро -D-маннитола в качестве концевых групп).
Проказания: Лечение: острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q.
Профилактика: тромбоза глубоких вен при проведении оперативных вмешательств, в т.ч. в брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений (возраст старше 40 лет, тучность, продолжительность наркоза более 30 мин, наличие злокачественного новообразования, тромбоз глубоких вен или легочной артерии в анамнезе), свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе и гемофильтрации у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью.
Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; кровотечение, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям; геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. геморрагический инсульт; гипокоагуляция различного генеза (гемофилия, повышенная кровоточивость и др.); септический эндокардит; травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, глазах, ушах.
Сулодексид (вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию опарина (80%) и дерматана сульфат (20%).
Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.
Сулодексид имеет следующие показания к применению:
1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей;
2) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда.
3) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.
4) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов.
Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%).
Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид
Данапароид (оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.
Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.
Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных.
Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны Jю Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Markivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.
Низкомолекулярные гепарины
И.И. Староверов
Если попросить любого практикующего врача назвать самый известный препарат из группы антикоагулянтных средств, можно не сомневаться, что подавляющее большинство врачей назовет гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ), влияющий на все фазы свертывания крови, используется в лечении и профилактике тромбозов и эмболий как в терапевтической, так и в хирургической практике.
В то же время НФГ имеет ряд известных недостатков. Один из них обусловлен фармакокинетикой препарата: НФГ способен образовывать неспецифические связи с белками и клетками крови и сосудов, что приводит к непредсказуемому антикоагулянтному ответу на введение препарата у одних пациентов и необходимости введения очень больших доз НФГ у других (резистентность к гепарину). Лечение НФГ ассоциируется с развитием тромбоци-топении (около 3% на 5-15-й день терапии) и остеопороза (2-3% больных на фоне терапии дольше 3 мес). Полисахариды, из которых состоит молекула НФГ, имеют молекулярную массу от 3000 до 30000 дальтон.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают с помощью различных способов деполимеризации НФГ, т.е. они являются частью его молекул со средней молекулярной массой 4000-6000 дальтон. НФГ и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления анти-коагулянтного действия им нужен кофактор - антитромбин. Комплекс антитромбин-гепарин в 1000 раз быстрее инактивирует тромбин (II фактор) и Ха-фактор. Длина молекулы НФГ (>18 сахарных остатков) достаточна для ингибирования и II и Ха-факторов свертывания, а НМГ (короткая молеку-
Игорь Иванович Староверов -
докт. мед. наук, зав. клиническим отделением неотложной кардиологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.
ла) - только для инактивации фактора Ха. Небольшой размер молекулы НМГ определяет улучшенную биодоступность препарата, достигающую 90% после подкожной инъекции, стабильный и предсказуемый антикоагулянт-ный эффект, а также существенное уменьшение частоты развития остео-пороза и тромбоцитопении (табл. 1).
В связи с предсказуемостью действия НМГ контроль лабораторных показателей при их применении не нужен (табл. 2) - доза рассчитывается в зависимости от массы тела больного.
НМГ можно лишь условно назвать новым классом анти-коагулянтных средств, так как опыт применения их в клинической практике превышает 20 лет. Наиболее изучены сегодня три представителя этой группы: надропарин (Фраксипарин), дальтепарин (фрагмин), энокса-парин (клексан) (табл. 3). Эти препараты активно вытесняют из клинической практики НФГ и становятся средством первой линии в лечении и профилактике венозного тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии и лечении острых коронарных синдромов.
Противопоказания к назначению НМГ:
Непереносимость НФГ, так как НМГ получают из НФГ путем химической и ферментативной деполимеризации;
Активное кровотечение. При наличии любого заболевания или состояния, сопровождающегося повышенным риском
кровотечений, необходимо оценить потенциальную пользу и риск применения;
Наличие в анамнезе тромбоцитопе-нии, вызванной гепарином. НМГ не следует применять для ее лечения.
НМГ отличаются друг от друга по фармакокинетическим, биологическим и биофизическим свойствам, связанным с технологическими особенностями производства. Это необходимо помнить врачу при анализе результатов клинических испытаний любого препарата этого класса.
Таблица 1. Характеристика гепаринов
Характеристика НФГ НМГ
Биодоступность, % 25-30 90-95
Время полужизни в плазме короче длиннее
Влияние на тромбоциты ++ +/-
Влияние на гемостаз ++ +/-
Остеопороз ++ +/-
Тромбоцитопения ++ +
Таблица 2. Контроль антикоагулянтной терапии
Оральные НФГ НМГ антикоа-
Профилактика
АЧТВ или концентрация гепарина в плазме
Обозначения: АЧТВ - активированное частично тромбопластиновое время (целевой уровень - 2-кратное превышение уровня нормы); МНО - международное нормализованное отношение.
Таблица 3. Особенности фармакокинетики НМГ
Дальте- Энокса- Нодра-парин парин парин
Параметр
Молекулярный вес (средний)
Время полужизни в плазме, ч
Отношение анти Ха/анти На активность
Биодоступность, %
Таблица 4. Частота осложнений при лечении ТГВ в стационаре и дома
Осложнение НМГ НФГ НМГ НФГ
(П = 247) (П = 253) (П = 202) (П = 198)
ТЭЛА, % 5,3 6,7 6,9 8,5
Большое 0,5 2,0 2,0 1,2
кровотечение, %
Смерть, % 6,9 8,0 4,0 6,3
Таблица 5. Метаанализ исследований НФГ против НМГ
Осложнение НМГ (%) НФГ (%) RR НМГ (%) НФГ (%) RR
ТГВ 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68
ТЭЛА 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43
Большое кровотечение (1\1игтоЬште^ 1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75
Обозначения: ЯЯ - средний риск.
Профилактика и лечение венозных тромбозов и эмболий
Только в США в течение 1 года от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) гибнет от 100000 до 200000 больных (это больше, чем число случаев смерти, связанных с раком груди и гибели в результате дорожно-транспортных происшествий вместе взятых). Диагностируют при жизни больного ТЭЛА менее чем в 70% случаев в хирургических клиниках и менее 30% -в терапевтических. По перечисленным ниже клиническим и лабораторным показателям можно выделить группу риска больных, у которых угроза тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА наиболее высока:
Клинические данные
Тромбоэмболия в анамнезе
Онкология
Возраст >70 лет
Ожирение
Длительное
обездвиженное
положение
Застойная сердечная недостаточность
Хирургия
Беременность
Оральные контрацептивы
Длительные поездки (самолет, автомобиль и т.д.)
Лабораторные данные
Дефицит антитромбина III
Дефицит протеина С
Дефицит протеина Б
Дефицит кофактора 2 гепарина
Резистентность к активированному протеину С
Гипергомоцистеи-немия
Высокий уровень фактора XI
Высокий уровень фактора VIII
Показано, что применение НМГ безопасно и не менее эффективно, чем лечение ТЭЛА НФГ, а потребительские свойства НМГ - подкожный путь введения и отсутствие необходимости лабораторного контроля -делают их назначение предпочтительным. Для этого используют следующую схему лечения: дальтепа-рин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, энокса-парин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, надро-парин 90 Ед/кг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения составляет 5-10 дней. В ряде клинических исследований влияние НФГ и НМГ на ТГВ сравнивали, оценивая вено-граммы до начала лечения и на 10-й день терапии. Метаанализ этих исследований, проведенный в 1996 г. Б. Э^адива, показал, что уменьшение размеров тромба отмечено в 64% случаев лечения НМГ и в 50% у больных, получавших НФГ. Увеличение размеров тромбов отмечено у 6 и 12% пациентов соответственно. Указанные различия достоверны.
Снижение относительного риска ТГВ и ТЭЛА при использовании НМГ против НФГ составляет: для Фракси-парина 0,61 и 0,32, для дальтепарина 0,9 и 1,0, для эноксапарина 0,96 и 0,65 соответственно.
Таким образом, можно согласиться с мнением, высказанным в 2001 г. М1втеН1, что Фраксипарин является единственным НМГ, эффективным для лечения ТГВ при наличии или отсутствии ТЭЛА.
В конце прошлого века были проведены два простых по построению исследования, в которых больные с диагностированным ТГВ были разделены на две группы. Первую госпитализировали и лечили в стационаре с помощью внутривенных инфузий НФГ, а вторую лечили НМГ дома. Оказалось, что эффективность и безо-
пасность лечения больных практически не отличались (табл. 4).
Результаты этих исследований важны с экономической и практической позиций, так как обосновывают новый подход к лечению огромного числа больных с ТГВ. Появление НМГ с пролонгированным действием, таких как Фраксипарин форте, когда для достижения эффекта достаточно однократной подкожной инъекции препарата в сутки, делает лечение этих больных в домашних условиях все более реалистичным и экономичным.
Тромбопрофилактика в хирургии
Вопросы профилактики тромбозов и эмболий в общей хирургии (абдоминальной, торакальной, ортопедии, у онкологических больных) до настоящего времени чрезвычайно важны. Доказана эффективность введения 5000 Ед. НФГ подкожно за 2 ч до операции и через 8-12 ч после. Это позволяет снизить риск венозных тром-боэмболий на 70% и летальной ТЭЛА на 50%. Тромбопрофилактика с использованием Фраксипарина, энокса-парина и дальтепарина оказалась сравнимой по эффективности с НФГ (табл. 5).
Острые коронарные синдромы
В основе развития острых коронарных синдромов (ОКС) лежит единый патогенетический механизм, когда в результате повреждения атеросклеро-тической бляшки в крови появляется основной активатор свертывания -
тканевой фактор (ТФ). ТФ связывается с VII и VIIа факторами и активирует Х- и Ха-факторы, что приводит к тромби-немии и образованию фибрина. Поэтому применение при обострении ИБС препаратов, ингибирующих активность и образование основных факторов свертывания - тромбина (II фактор) и Ха-фактора, является патогенетически оправданным способом лечения тромбоза внутри просвета коронарной артерии.
Исследование эффективности дальтепарина при ОКС без подъема сегмента БТ проведено в 32 крупных исследованиях. В исследовании РЯ^С изучали низкомолекулярный гепарин в период госпитализации больного (1-6-й день) и после выписки из стационара (6-40-й день) дома. К 6-му дню суммарная точка (смерть, ИМ, реваскуляризация) оказалась на 62% меньше в сравнении с больными, получавшими аспирин. Однако к 40-му дню эти различия уже отсутст-
вовали. В исследовании FRIC лечение НМГ сравнивали с НФГ в острой фазе. Оба препарата к 6-му дню болезни оказались примерно равной эффективности по числу коронарных событий - 9,3 и 7,6% соответственно. Продолжение лечения дальтепарином до 45-го дня болезни выявило преимущества терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Продление терапии дальтепарином (5000 Ед.
2 раза в день) до 3 мес (FRISC II) не привело к улучшению прогноза через
3 и 6 мес наблюдения.
Исследование эноксапарина у больных ОКС в исследовании ESSENCE показало преимущества НМГ над НФГ. Суммарная конечная точка достоверно снизилась к 14-му (19,8 и 16,6% соответственно) и 30-му дню (23,3 и 19,8% соответственно), а также через год (35,7 и 32% соответственно).
Результат исследования TIMI 11 В подтвердил преимущества НМГ над
НФГ Число конечных точек к 8-му и 43-му дням болезни снизилось на фоне эноксапарина (12,4 и 14,5%, а также 17,3 и 19,7% соответственно).
Надропарин у больных ОКС оказался эффективнее плацебо, а в исследовании FRAXIS продемонстрировал сравнимую с НФГ эффективность.
Дальтепарин 120 Ед/кг каждые 12 ч подкожно в течение 5-8 дней;
Эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч в течение 2-8 дней до 12,5 дней;
Надропарин 86 Ед/кг подкожно каждые 12 ч в течение 4-8 дней.
Применение НМГ при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема ST стало обязательным в странах Европы, а затем и в США, что отражено в соответствующих профессиональных рекомендациях (ESC за 2002 г и АСС/АНА за 2003 г.). é
АТМОСФЕРА
Т ■ rrur.i/irii!j!ri
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81610.
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.
Для цитирования:
Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике // РМЖ. 2000. №18. С. 772
ММА имени И.М. Сеченова
Д о настоящего времени тромбозы и тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в большинстве развитых стран . Только в США от артериальных и венозных тромбозов ежегодно погибает около 2 млн человек и приблизительно такому же числу больных ежегодно удается пережить эпизоды глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболий, цереброваскулярных тромбозов, транзиторных ишемических атак, коронарных тромбозов, тромбозов сетчатки и т.д. Даже от злокачественных новообразований погибает приблизительно в четыре раза меньше больных. Это свидетельствует о том, что тромбозы являются экстраординарной причиной заболеваемости и смертности населения, в том числе и материнской. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромботических осложнений. 50% всех венозных тробмоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, они связаны с беременностью.
Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III и протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично - снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности.
Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией создает условия, благоприятствующие повышенному риску тромбообразования.Дополнительными факторами риска по тромботическим осложнениям могут служить возраст (старше 35 лет), сердечно-сосудистая патология, эндокринные нарушения, гестоз, заболевания почек, гнойно-септические заболевания, а также ряд острых состояний (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, длительная задержка мертвого плода в матке и др.). Гиперкоагуляция сменяется внутрисосудистым свертыванием крови, проявляющимся различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Следует отметить, что расширение показаний к кесареву сечению также сопряжено с повышенным риском тромбоза вследствие хирургического вмешательства, значительного изменения метаболизма, травмы, попадания тромбопластических субстанций в кровоток, иммобилизации, замедления венозного кровотока и пр.
Особое место среди факторов риска по тромбоэмболическим осложнениям занимают гнойно-септические процессы в области малого таза , так как в патологический процесс вовлекаются подвздошные, яичниковые, маточные вены, что может осложниться бактериальной легочной эмболией. При этом повышенная концентрация высокодисперсных белков плазмы (в частности, фибриногена) дополнительно опосредует повышенную структурную гиперкоагуляцию.
За последнее десятилетие клиническая картина обогатилась возможностями выяснения ряда ранее не известных патогенетических форм тромбоза: иммунных, а также генетических или так называемых наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.
К иммунным формам относят тромбоз, обусловленный гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, а также сравнительно недавно открытую новую форму иммунного тромбоза, обусловленного аутоантителами к фактору Виллебранда. При всех иммунных тромбозах независимо от генеза происходит внутрисосудистая агрегация тромбоцитов.
В последние годы значительно изменился взгляд на патогенез иммунных тромбозов. Если предыдущие концепции сводились к ингибиции патофизиологически важных естественных антитромботических агентов (антигенов) антителами, то в настоящее время основную роль отводят связыванию антител через различные протеины с клетками крови (тромбоциты и др.) или мембраной эндотелиальных клеток с последующей активацией протромботических механизмов этими клетками через их F cg RII-рецепторы или через комплементарный каскад.
Наиболее изученными на сегодняшний день считаются механизмы возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза, обусловленного ГИТ.
Различают 2 типа ГИТ : наиболее частый I тип имеет раннее начало, сопровождается легкой тромбоцитопенией, возможно, связанной со способностью фракций гепарина (в основном нефракционированного), не обладающих антикоагулянтной активностью, усиливать небольшую активность тромбоцитов; тип II обусловливает спорадические, изолированные случаи тяжелой тромбоцитопении с поздним началом, иммуноспровоцированные и часто ассоциирующиеся с катастрофическим тромбозом.
В основе лечения тромбофилических состояний и ДВС-синдрома лежит устранение непосредственной причины их возникновения (например, антибиотикотерапия при гнойно-септических процессах), а также воздействие на основные звенья патогенеза. Целый ряд состояний в акушерстве диктует необходимость проведения профилактических мер.
Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде:
Беременные в возрасте старше 35-40 лет
Беременные с экстрагенитальной патологией, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек
Повторнобеременные с отягощенным акушерским анамнезом (гнойно-септические заболевания, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)
Наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий
Беременные, которым показана операция при беременности
Осложненное течение беременности, родов и послеродового периода: (нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, гнойно-септические заболевания, массивные гемотрансфузии)
Острые тромбозы и тромбоэмболии
Антифосфолипидный синдром
Генетические формы тромбофилии.
Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий и его производные . В акушерской практике гепарин натрий занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, существованием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами. В исключительных случаях их применение ограничено II триместром беременности, когда органогенез завершен.
Однако, несмотря на множество преимуществ, обычный нефракционированный или высокомолекулярный гепарин обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые в основном предопределены его структурой. Нефракционированный гепарин (НГ) представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Д.
Как известно, основные эффекты НГ - антитромбиновый и антитромбопластиновый . В основе этих эффектов лежит взаимодействие комплекса гепарин-АТ III с тромбином и комплекса гепарин-АТ III с рядом факторов свертывания (Ха, XIIa, XIa, IXa). Для ингибирования тромбина необходимы, как минимум, 18 сахарных остатков в молекуле гепарина, что возможно при молекулярной массе не менее 5400 Д. Соотношение у НГ анти-IIa- и анти-Ха-активности составляет 1:1.
Вследствие гетерогенности структуры НГ имеет биодоступность лишь 30%, так как связывается с множеством белков, клеток (макрофаги, клетки эндотелия и т.д.). Кроме того, НГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. Это чревато возникновением гепариновой иммунной тромбоцитопении в результате образования антител к этому комплексу (наиболее опасная форма тромбоза).
Одним из нежелательных эффектов гепарина натрия является истощение АТ III при длительном его применении в больших дозах, что также может вызвать состояние гиперкоагуляции и стать причиной тромбоза. Понятно, что увеличение дозы гепарина натрия в такой ситуации не приводит к антикоагулянтному эффекту.
При внутривенном введении время полужизни гепарина натрия составляет 2 ч, что требует частого введения препарата; при подкожном введении время полужизни НГ увеличивается из-за длительного всасывания из подкожного депо: в этом случае возможно применение НГ 2 раза в сутки через 12 ч. Терапевтический эффект НГ достигается при увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой. Терапия НГ требует регулярного лабораторного контроля в связи с опасностью геморрагий - основного побочного эффекта НГ. К другим побочным влияниям НГ относятся остеопороз, алопеция, некроз кожи; возможно проявление реакции гиперчувствительности.
Последние 5-7 лет в клиническую медицину активно внедряются низкомолекулярные гепарины (НМГ), зарекомендовавшие себя с лучшей стороны, так как в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов.
НМГ получают путем деполимеризации НГ, их молекулярная масса колеблется в пределах от 4 до 8 кД. Деполимеризацию можно осуществить химическим, ферментным и физическим методом (g-излучение).
Изменение структуры молекулы гепарина, т.е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой и изменения фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность, чем НГ (около 98%), больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками. В отличие от НГ их почечный клиренс значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). Кроме того, НМГ в гораздо меньшей степени, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2-4 раза дольше).
НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции . Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от его влияния на фактор Ха.
Однако если в состав НМГ входят фракции с молекулярной массой более 5400 Д, что эквивалентно более чем 18 дисахаридным остаткам, то также проявляется анти-IIa-активность. Так, у одного из наиболее ранних НМГ, надропарина кальция, молекулярная масса которого в среднем 4500 Д, благодаря фракциям с молекулярной массой больше 5400 Д соотношение анти-IIa- и анти-Ха-активности равно 1:4.
НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-PA; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора IV тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению.
Противотромботический эффект НМГ долго связывали исключительно с анти-Ха-активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через АТ III, а 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания TFPI, взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибицию прокоагулянтного действия лейкоцитов, активацию фибринолиза, модуляцию сосудистого эндотелия (рецепторно- и нерецепторно-обусловленную). Это объясняет, почему у пациентов сохраняется “антитромботическое состояние” после подкожного введения профилактической дозы НМГ в течение 24, ч несмотря на то, что уже через 12 ч после инъекции анти-Ха-активность не обнаруживается.
Прогресс в области гемостазиологии показал, что в генезе большинства тромботических явлений огромную роль играют активация внешнего пути свертывания и выделение в кровь тканевого фактора (ТФ). Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальном, послеоперационном периодах, при гнойно-септических заболеваниях, антифосфолипидном синдроме (АФС), ожирении, онкологических и множестве сердечно-сосудистых заболеваний, а также при ряде связанных с ними состояний: пороках сердца, кава-фильтре, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, тромбоэмболии легочной артерии, дистресс-синдроме легких, отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и др.
TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. НМГ способны значительно повышать его уровень в крови. TFPI-фактор контролирует обусловленный фактором Ха механизм отрицательной обратной связи и ингибирует ряд комплексов, которые через образование протромбиназы ведут к генерации тромбина и затем фибрина.
TFPI имеет и другие фармакологические свойства, как потенциальное антитромботическое средство: это ингибитор образования протеаз, прямой ингибитор фактора Ха и эластазы, ингибитор, обусловленный ТФ активации тромбоцитов и макрофагов; он взаимодействует с липопротеинами низкой плотности с изменением их патогенетической роли (особенно при атеросклерозе), взаимодействует с эндотелием сосудов, обеспечивает модуляцию эндогенных гликозаминогликанов, нейтрализует эндогенно образующийся ТФ.
В нормальных физиологических условиях TFPI синтезируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов. Незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, но при активации этих клеток уровнь TFPI повышается в 6-8 раз.
Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина . Если учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ III, чем у НГ, то можно думать о применении НМГ у больных с дефицитом АТ III.
В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Возможно однократное подкожное введение препарата в сутки: препараты не вызывают образования гематом в области инъекций.
НМГ не вызывают гипокоагуляции, поскольку противотромботический эффект направлен на ингибцию Ха-фактора и внешнего пути свертывания крови; в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не обусловливают иммунных тромбозов (табл. 1).
Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, большинство исследователей считают, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в профилактических целях. Тем не менее оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по анти-Ха-активности. Биологические методы контроля терапии НГ и НМГ с учетом их действия на различные компоненты системы гемостаза представлены в таблице 2.
До появления НМГ контроль терапии преследовал цель обеспечения адекватной дозы НГ во избежание опасных геморрагических осложнений. При применении НМГ практически не существует проблемы гипокоагуляционных эффектов. Однако, весьма актуален контроль эффективности препарата. Для этой цели можно использовать такие маркеры тромбофилии, как комплекс тромбин-антитробмин, фрагмены F1+2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина-фибриногена. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбофилии представлены в таблице 3.
Установление отсутствия трансплацентарного перехода НМГ открыло большие возможности широкого применения его в акушерской практике, особенно у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с АФС и при ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Преимущественное воздействие НМГ на внешний путь свертывания крови открывает заманчивую перспективу лечения эндотелиальных изменений при гестозах.
Опыт применения НМГ надропарина кальция (Фраксипарина) в акушерской практике свидетельствует о том, что НМГ являются препаратами выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эти больные нуждаются в длительном (на протяжении всей беременности, родов) применении антикоагулянтов, а также у беременных с кава-фильтром, у больных с тромбозом в анамнезе и дефицитом естественных антикоагулянтов - АТ III и протеина С в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения и в послеродовом периоде в группах высокого риска по этим осложнениям. НМГ дают положительный эффект у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Патогенетически это оправдано в связи с тем, что НМГ влияют на те нарушения гемостаза, которые индуцируются волчаночным антикоагулянтом, антикардиолипинами, их комплексами, а именно, на нарушение пути активации и действия протеина С, повреждение эндотелия и нарушение высвобождения АТ III, TFPI, простациклина и пр. Таким образом, НМГ препятствуют развитию микро- и макротромбозов при АФС.
Положительным свойством НМГ (в частности, надропарина кальция) является купирование в течение 2-3 дней ДВС-синдрома у беременных с гестозами . Как правило, это сопровождается и регрессом заболевания. Однако если основные проявления гестоза не исчезают, то терапия НМГ более 1 нед нецелесообразна. Возможно, наблюдаемый положительный эффект НМГ у беременных с начальными формами гестоза обусловлен воздействием на эндотелий. Помимо стабилизирующего влияния антиагрегантов и антикоагулянтов, НМГ препятствуют экспрессии фактора Виллебранда на эндотелии.
Различают профилактические и лечебные дозы НМГ . Важным остается вопрос о длительности терапии, которая зависит от основного заболевания. Так, у беременных с наследственными тромбофилиями необходимо применять НМГ на протяжении всей беременности. Учитывая, что при наследственных тромбофилиях, а также в ряде других случаев антикоагулянтная терапия необходима на протяжении всей беременности, НМГ является препаратом выбора еще и потому, что при длительной терапии не вызывает остеопении. У беременных с кава-фильтром НМГ применяют в III триместре, в родах и в послеродовом периоде; при сопутствующем АФС - на протяжении всей беременности с чередованием профилактических и лечебных доз; у беременных с искусственными клапанами сердца НМГ применяются с III триместра беременности.
Профилактика тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения особенно актуальна при сочетании нескольких факторов риска: экстрагенитальных заболеваний (в частности, сердечной патологии), ожирения, АФС и пр. Ее продолжительность не меньше 10 дней. Профилактическая доза одного из первых и наиболее изученных НМГ - надропарина кальция (Фраксипарина) обычно составляет 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно (как правило, это 0,3 мг). Следует отметить, что анти-Ха-активность надропарина кальция чаще измеряется в анти-Ха-единицах ICU. 1 ICU соответствует 0,41 международной единицы анти-Ха.
Раствор Фраксипарина выпускается в одноразовых шприцах по 0,3, 0,4, 0,6, 1 мл. Это удобно в применении, инъекции безболезненны и не оставляют гематом. Препарат вводят под кожу брюшной стенки, что делает возможным его применение в амбулаторных условиях.
Таким образом, применение НМГ в акушерской практике открывает новые перспективы для эффективной профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, заболеваний, протекающих с ДВС-синдромом, а также шока и шокоподобных состояний.
Надропарин кальция -
Фраксипарин (торговое название)
(Sanofi-Synthelabo)
