Пурины. Накопление мочевой кислоты бьет по суставам и почкам

Что такое мочевая кислота многие не знают. Эта составляющая не только мочи, но и кровяного потока. Она является маркером обмена пуринов. Ее концентрация в крови помогает специалистам диагностировать ряд заболеваний, в том числе и подагру. Опираясь на показатель уровня содержания данного элемента в крови можно контролировать ответную реакцию организма на лечение.

Что это за элемент?

В организме человека постоянно идут обменные процессы. Результатом обмена могут стать соли, кислоты, щелочи и множество других химических соединений. Чтобы от них избавиться, их нужно доставить в соответствующий отдел организма. Эта задача выполняется при помощи кровяного потока. Они выводятся из организма в виде мочи и через желудочно-кишечный тракт. Таким образом, объясняется присутствие мочевой кислоты в крови.

Разберем, что это такое более подробно. Мочевая кислота – это конечный продукт распада пуриновых оснований. Эти элементы попадают в организм вместе с пищей. Пурины участвуют в процессе синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), энергетических молекул АТФ, а также коферментов.

Стоит заметить, что пурины – это не единственный источник образования мочевой кислоты. Она может быть результатом распада клеток организма из-за заболевания или старости. Источником для образования мочевой кислоты может стать синтез в любой клетке человеческого тела.

Распад пуринов происходит в печени и кишечнике. Клетки слизистой оболочки выделяют специальный фермент – ксантиноксидаза, с которым и вступает в реакцию пурины. Конечным результатом этого «превращения» является кислота.

В ее состав входят соли натрия и кальция. Доля первого составляющего 90%. Помимо солей, сюда входят водород, кислород, азот и углерод.

Если мочевая кислота выше нормы — это свидетельствует о нарушении процесса обмена. В результате такого сбоя у людей происходит отложение солей в тканях, и как следствие развиваются тяжелые заболевания.

Функции

Несмотря на то, что избыток мочевой кислоты, может нанести существенный вред организму, без нее все же обойтись нельзя. Она выполняет защитные функции и обладает полезными свойствами.

Например, в процессе белкового обмена, она выступает в роли катализатора. Ее влияние распространяется и на гормоны, отвечающие за мозговую активность — адреналин и норадреналин. Это значит, что ее наличие в крови помогает стимулировать работу головного мозга. Ее действие подобно кофеину. Люди, у которых повышенное содержание мочевой кислоты в крови с рождения, более активны и инициативны.

Обладает кислота и антиоксидантными свойствами, помогающими заживлять раны и бороться с воспалениями.

Выполняет защитные функции. Она борется со свободными радикалами. В результате снижается риск появления и развития доброкачественных и раковых опухолей.

Сдача анализа

Подобный анализ назначают, чтобы определить состояние здоровья больного, а также, чтобы диагностировать заболевание, которое могло вызвать повышение уровня мочевой кислоты в крови. Для получения правдивых результатов, необходимо предварительно подготовиться к сдаче крови.

За 8 часов до посещения лаборатории нельзя есть, забор биоматериала проводится натощак. Следует исключить из меню острую, соленую и перченую пищу. Этой диеты следует придерживаться сутки до сдачи крови. В этот же период нужно отказаться от употребления алкогольных напитков.

Мочевая кислота больше нормы может быть из-за стрессов, эмоционального перенапряжения или физической нагрузки накануне сдачи анализа.

Искажать результаты могут и лекарственные препараты с мочегонным эффектом, витамин С, кофеин, инсулин, бета-адреноблокаторы и ибупрофен. Если отказаться от подобных медикаментов нельзя, то следует предупредить врача перед сдачей анализа.

В лаборатории будет браться венозная кровь. Результаты исследования готовятся в течение суток.

Показатели нормы

Если полученные результаты биохимического анализа показали цифры соответствующие данным приведенным в таблице ниже, то все в норме.

Как видно из таблицы, уровень с возрастом повышается. Наибольшее цифровое значение у пожилых мужчин – это норма мочевой кислоты в крови, так как потребность в белках у мужского организма выше. Это значит, что продукты богатые пурином они потребляют больше и как результат — повышенная мочевая кислота в крови.

Что может вызвать отклонения от нормы?

Уровень мочевой кислоты в крови зависит от равновесия 2-х процессов:

• Синтеза белка;
• Интенсивности выведения конечных продуктов обмена.

Когда происходит сбой, который может спровоцировать увеличение процента содержания в крови этой кислоты. Концентрации мочевой кислоты в плазме крови выше нормального диапазона обозначается как гиперурикемия, концентрация ниже нормы — гипоурикемия. Концентрации мочевой кислоты в моче выше и ниже нормы известны как гиперурикозурия и гипоурикозурия. Уровни мочевой кислоты в слюне могут быть связаны с уровнем мочевой кислоты в крови.

Причины гиперурикемии:

• Прием диуретиков (мочегонных веществ);
• Снижение интенсивности экскреции почками;
• Токсикоз;
• Алкоголизм;
• Почечная недостаточность;
• Недоедание или длительное голодание.

Завышенное содержание может возникнуть и при заболеваниях, таких как, СПИД, сахарный диабет, рак и др.

Стоит отметить, что даже незначительно повышенный уровень этого вещества, может стать причиной образования твердых осадков в органах и тканях.

Повышенный показатель

Теперь узнаем, почему мочевая кислота в крови повышена: причины, симптомы и последствия.

В медицине гиперурикемию разделяют на два типа: первичную и вторичную.

Первичная гиперурикемия

Данный тип является врожденным или идиопатическим. Подобная патология встречается с частотой 1%. У таких больных имеется дефект в ферментации, что отражается на обработке пурина. В итоге высокое содержание мочевой кислоты в крови.

Появление вторичной гиперурикемии может возникнуть из-за неправильного питания. Употребление в больших количествах продуктов содержащих пурин может существенно повысить выведение мочевой кислоты с мочой.

Гиперурикемия этого типа может быть связана с такими состояниями:

Подагра — болезненное состояние, вызванное игольчатыми кристаллами мочевой кислоты, осаждающимися в суставах, капиллярах, коже и других тканях. Подагра может возникнуть, если уровень мочевой кислоты в сыворотке достигает 360 мкмоль/л, но бывают случаи, когда значение мочевой кислоты в сыворотке доходит до 560 мкмоль/л, но подагры не вызывает.

В человеческом организме пурины метаболизируются в мочевую кислоту, которая затем выводится с мочой. Регулярное потребление некоторых видов богатых пурином продуктов — мяса, особенно ливера говядины и свинины (печень, сердце, язык, почки) и некоторых виды морепродуктов, включая анчоусы, сельдь, сардины, мидии, гребешки, форель, пикшу, скумбрию и тунец. Существуют и продукты, употребление которых менее опасно: индюшатина, курятина и крольчатина. Умеренное потребление богатых пурином овощей не связано с повышенным риском подагры.

Синдром Леша-Нигана

Это чрезвычайно редкое наследственное расстройство, также связано с высоким уровнем мочевой кислоты в сыворотке. При этом синдроме наблюдаются спастичность, непроизвольное движение и когнитивная отсталость, а также проявления подагры

Гиперурикемия может увеличить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Камни в почках

Уровни насыщения мочевой кислоты в крови могут привести к одной форме камней в почках, когда ураты кристаллизуются в почках. Эти камни мочевой кислоты являются радиолюминесцентными и поэтому не появляются на рентгенограмме брюшной полости. Кристаллы уксусной кислоты также могут способствовать образованию камней оксалата кальция, действуя как «затравочные кристаллы»

Синдром Келли-Сигмиллера;

Повышенная активность синтеза фосфорибозилпирофосфат синтетазы (сбой в обмене веществ).

Пациенты с данным заболеванием делают биохимический анализ на повышение мочевой кислоты ежегодно.

Вторичная гиперурикемия

Данное явление может быть признаком таких заболеваний:

• СПИД;
• Синдром Фанкони;
• Раковые опухоли;
• Сахарный диабет (Гиперурикемия может быть следствием сопротивляемости к инсулину при диабете, а не его предшественником);
• Ожоги высокой степени;
• Синдром гиперэозинофилии.

Существуют и другие причины повышения мочевой кислоты — сбой в функционировании почек. Они не могут вывести лишние кислоты из организма. В результате могут появиться камни в почках.

Высокий уровень мочевой кислоты наблюдается при таких заболеваниях:

• Пневмония;
• Туберкулез;
• Отравление метиловым спиртом;
• Экзема;
• Брюшной тиф;
• Псориаз;
• Рожистое воспаление;
• Лейкоз.

Бессимптомная гиперурикемия

Бывают случаи, когда у больного симптоматика заболевания отсутствует, а показатели повышенные. Данное состояние называется бессимптомной гиперурикемией. Оно возникает при остром подагрическом артрите. Показатели при данном заболевании нестабильны. Вначале вроде бы нормальное содержание кислоты, но спустя время цифры могут увеличиться в 2 раза. При этом данные перепады на самочувствие пациента не отражаются. Такое протекание заболевание возможно у 10% больных.

Симптомы гиперурикемии

При гиперурикемии симптомы у различных возрастных групп различны.

У совсем маленьких заболевание проявляется в виде кожных высыпаний: диатезов, дерматитов, аллергии или псориаза. Особенность подобных проявлений – это устойчивость к стандартным методам терапии.

У детей постарше симптоматика несколько иная. У них может болеть живот, быть несвязная речь и энурез.

Протекание заболевания у взрослых сопровождается болью в суставах. Первыми в зону поражения попадают стопы и суставы пальцев рук. Затем болезнь распространяет свое действие на коленные и локтевые суставы. В запущенных случаях, кожный покров над зоной поражения краснеет и становится горячим. Со временем у больных начинает болеть живот и поясница во время мочеиспускания. Если своевременно не принять меры, то пострадают сосуды и нервная система. Человека будут мучить бессонница и головная боль. Все это может привести к инфаркту, стенокардии и гипертензии.

Лечение

Некоторые специалисты для того, чтобы мочевая кислота в крови была в норме, назначают лекарственные препараты. Но определенная пищевая диета на протяжении остатка жизни является более эффективным методом лечения.

Если у пациента была обнаружена гиперурикемия, то лечение включает придерживание диеты. В рацион больного дополнительно включают:

Морковный сок;

Березовый сок;

Семя льна;

Сок сельдерея;

Овсяной отвар;

Клюквенный морс;

Настой из шиповника.

Эти травяные настои и соки способствуют быстрейшему растворению и вымыванию соляного осадка из организма.

Исключается жирное, мясные бульоны, жаренное, соленое, копченое и маринованные продукты. Мясо можно есть только варенное или запеченное. Ограничение по приему мяса – 3 раза в неделю.

Под особым запретом алкогольные напитки. В исключительных случаях, можно только 30 г водки.

Отдавайте предпочтение щелочной минеральной воде.

Употребление соли нужно свести к минимуму. В идеале лучше вообще от нее отказаться.

Необходимо следить за частотой приема пищи. Голодание может только усугубить состояние больного и повысить уровень мочевой кислоты. Поэтому количество приемов пищи в день должно быть 5-6 раз. Разгрузочные дни проводить лучше на кисломолочных продуктах и фруктах.

Из меню следует исключить некоторые виды продуктов:

• Щавель;
• Салат;
• Помидоры;
• Виноград;
• Шоколад;
• Яйца;
• Кофе;
• Торты;
• Репа;
• Баклажан.

Снижению уровня мочевой кислоты способствуют яблоки, картофель, сливы, груши, абрикосы. Следует следить и за водным балансом – 2,5 л жидкости в день должно быть выпито.

Лечить высокий уровень кислоты в крови можно и при помощи физиотерапевтических процедур. Так плазмоферез поможет очистить кровь от избытка солей. Не стоит пренебрегать и лечебной гимнастикой. Ряд несложных упражнений (махи ногами, «велосипед», ходьба на месте и др.) поможет в стабилизации метаболизма. Массаж также способствует расщеплению соли мочевой кислоты.

Из лекарственных препаратов прописываются комплексы, обладающие противовоспалительными, мочегонными и обезболивающими свойствами. Выделяют 3 типа препаратов от гиперурикемии:

1. Действие, которых направлено на выведение избытков мочевой кислоты: «Пробенецид»; «Ацетилсалициловая кислота»; «Натрий бикарбонат»;
2. Способствующие снижению выработки кислоты. Их назначают пациентам, перенесшим мочекаменное заболевание и тем, у кого диагностирована почечная недостаточность;
3. Помогающие перевести мочевую кислоту из ткани в кровь, и способствующие ее выведению: «Цинховен».

Курс лечения предусматривает диагностику и устранение сопутствующих заболеваний и факторов их вызвавших. Тем самым устраняя причины, вызвавшие повышение уровня мочевой кислоты в крови. Если , то это негативно сказывается на состоянии человека. На тканях и органах оседает соляной осадок. Лечения подобного отклонения разностороннее: диета, физиотерапия, медикаменты и народная медицина. Все эти методики в комплексе могут помочь нормализовать уровень кислоты.

Cтраница 1

Синтез мочевой кислоты (с ничтожными выходами) был впервые осуществлен чешским химиком И.  

Существует несколько синтезов мочевой кислоты, подтверждающих ее строение.  

Известно несколько способов синтеза мочевой кислоты. Из них наиболее широко применяется и используется для синтеза различных соединений пуриновой группы метод Траубе.  

Совместно со своим учеником Розеном осуществил синтез мочевой кислоты.  

Позже Траубе усовершенствовал свой метод синтеза мочевой кислоты, получив 4-амино - 2 6-диоксипиримидин в одну стадию конденсацией мочевины с этиловым эфиром циануксусной кислоты.  

Предполагается, что у ракообразных имеется путь синтеза мочевой кислоты, но это допущение основано на простой аналогии с насекомыми; прямых данных о важной роли этого пути в экскреции азота нет.  

Все эти соединения образуются в качестве промежуточных продуктов при синтезе мочевой кислоты (стр.  

Реакция представляет в основном исторический интерес, так как является одним из первых способов синтеза мочевой кислоты.  

Первоначальное вторжение насекомых в наземные местообитания, вероятно, происходило одновременно с выработкой у них активной системы синтеза мочевой кислоты как конечного продукта азотистого обмена. Отсюда она путем активной секреции выводится в просвет мальпигиевых трубочек. Система, состоящая из мальпигиевых трубочек, задней кишки и прямой кишки, служит органом выделения воды, ионов и мочевой кислоты. У наземных насекомых на долю мочевой кислоты приходится свыше 80 % выделяемого азота.  

Сембритцкий , получив 1 3-диэтилмочевую кислоту из 1 3-диэтилбар-битуровой кислоты через промежуточный 1 3-диэтилурамил, показал, что предложенный Фишером метод синтеза мочевой кислоты имеет общий характер.  

Мочевая кислота представляет для определенной группы животных такой же важный продукт выделения, как мочевина или аммиак для других. Но о механизме синтеза мочевой кислоты, а в равной мере и о материале, из которого она образуется, нет достоверных данных, хотя и существует некоторое количество гипотез по этому поводу.  

Чаще всего мы сталкиваемся с мочевой кислотой у птиц и ури-котелических пресмыкающихся, так как у них основным азотистым продуктом обмена является мочевая кислота, а не мочевина. У большинства птиц образование мочевой кислоты происходит в печени: гепатоэктомия приводит у них к тому, что синтез мочевой кислоты прекращается, а содержание аммонийного азота в крови повышается. Опыты с изотопами подтвердили, что у птиц и пресмыкающихся, как и предполагалось, предшественником мочевой кислоты служит аммиак. Мочевина не играет роли предшественника мочевой кислоты и может быть использована только как источник аммиака. В то время как в печени домашней птицы содержатся все ферменты, необходимые для образования мочевой кислоты, в печени голубя отсутствует ксантиноксидаза. Поэтому у голубей гипоксантин образуется в печени, а окисление его в мочевую кислоту происходит в почках, где ксантиноксидаза имеется.  

Хотя в это время азот действительно выделяется только в виде мочевой кислоты, скорость синтеза ее (по данным о включении 14С - глицина в пурины) падает примерно до / 4 соответствующей величины для активных животных. Это снижение синтеза мочевой кислоты отражает общее понижение интенсивности метаболизма в период летней спячки. Значительная часть образующейся в это время мочевой кислоты накапливается в клетках большинства тканей и, по-видимому, участвует здесь в поддержании осмотического равновесия. Таким образом, количество фактически выделяемой мочевой кислоты намного уменьшается. Это весьма важное изменение, так как в период спячки осмоляр-ность крови возрастает в результате большой потери воды и накопления мочевины в крови для снижения упругости водяных паров крови. Мочевая кислота подобным же образом используется у морских моллюсков для осморегуляции при чрезмерной солености окружающей воды.  

1. Является мощным стимулятором центральной нервной системы, ингибируя фосфодиэстеразу, которая служит посредником действия гормонов адреналина и норадреналина. Мочевая кислота пролонгирует (продлевает) действие этих гормонов на ЦНС.

2. Обладает антиоксидантными свойствами – способна взаимодействовать со свободными радикалами.

Уровень мочевой кислоты в организме контролируется на генетическом уровне. Для людей с высоким уровнем мочевой кислоты характерен повышенный жизненный тонус.

Однако повышенное содержание мочевой кислоты в крови (гиперурикемия ) небезопасно. Сама мочевая кислота и, особенно, ее соли ураты (натриевые соли мочевой кислоты) плохо растворимы в воде. Даже при незначительном повышении концентрации они начинают начинают выпадать в осадок и кристаллизоваться, образуя камни. Кристаллы воспринимаются организмом как чужеродный объект. В суставах они фагоцитируются макрофагами, сами клетки при этом разрушаются, из них освобождаются гидролитические ферменты. Это приводит к воспалительной реакции, сопровождающейся сильнейшими болями в суставах. Такое заболевание называется подагра . Другое заболевание, при котором кристаллы уратов откладываются в почечной лоханке или в мочевом пузыре, известно как мочекаменная болезнь .

Для лечения подагры и мочекаменной болезни применяются:

ингибиторы фермента ксантиноксидазы. Например, аллопуринол – вещество пуриновой природы, является конкурентным ингибитором фермента. Действие этого препарата приводит к повышению концентрации гипоксантина. Гипоксантин и его соли лучше растворимы в воде, и легче выводятся из организма.

диетическое питание, исключающее продукты, богатые нуклеиновыми кислотами, пуринами и их аналогами: икра рыб, печень, мясо, кофе и чай.

соли лития, поскольку они лучше растворимы в воде, чем ураты натрия.

Синтез нуклеиновых кислот синтез мононуклеотидов

Для синтеза мононуклеотидов de novo необходимы очень простые вещества: CO 2 и рибозо-5-фосфат (продукт 1-го этапа ГМФ-пути). Синтез происходит с затратой АТФ. Кроме этого, необходимы заменимые аминокислоты, которые синтезируются в организме, поэтому даже при полном голодании синтез нуклеиновых кислот не страдает.

РОЛЬ АМИНОКИСЛОТ В СИНТЕЗЕ МОНОНУКЛЕОТИДОВ

Аспарагин . Является донором амидной группы.

Аспарагиновая кислота .

а) Является донором аминогруппы

Глицин

а) Является донором активного С 1 .

б) Участвует в синтезе всей молекулой.

Серин . Является донором активного С 1 .

ПЕРЕНОС ОДНОУГЛЕРОДНЫХ ФРАГМЕНТОВ

В организме человека существуют ферменты, которые могут извлекать из некоторых аминокислот С 1 -группу. Такие ферменты являются сложными белками. В качестве кофермента содержат производное витамина В С – фолиевой кислоты . Фолиевой кислоты много в зеленых листьях, к тому же, этот витамин синтезируется микрофлорой кишечника. В клетках организма фолиевая кислота (ФК) дважды восстанавливается (к ней присоединяется водород) с участием фермента НАДФ . Н 2 -зависимой редуктазы , и превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК).

Активный С­ 1 извлекается из глицина или серина.

В каталитическом центре фермента, содержащего ТГФК, имеются две –NH-группы, которые участвуют в связывании активного С 1 . Схематически процесс можно представить так:

НАДН 2 , который образуется в обратной реакции, может быть использован для восстановления пирувата в лактат (гликолитическая оксидоредукция). Реакция катализируется ферментом глицинсинтетазой. После этого метилен-ТГФК отделяется от белковой части фермента, и затем возможны два варианта ее превращений:

Метилен-ТГФК может стать небелковой частью ферментов синтеза мононуклеотидов.

Метиленовая группировка может видоизменяться до:

Эти группировки связаны только с одним из атомов азота ТГФК, но тоже могут стать субстратами для синтеза мононуклеотидов.

Поэтому любая из группировок, связанная с ТГФК, называется активным С 1 .

Для синтеза любого из нуклеотидов требуется активная форма рибозо-фосфата - фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ), образующаяся в следующей реакции:

Фосфорибозилпирофосфаткиназа (ФРПФ-киназа) является ключевым ферментом для синтеза всех мононуклеотидов. Ингибируется этот фермент по принципу отрицательной обратной связи избытком АМФ и ГМФ. При генетическом дефекте ФРПФ-киназы наблюдается потеря чувствительности фермента к действию своих ингибиторов. В результате возрастает продукция пуриновых мононуклеотидов, а, значит, и скорость их разрушения, что приводит к увеличению концентрации мочевой кислоты – наблюдается подагра.

После образования ФРПФ реакции синтеза пуриновых и пиримидиновых мононуклеотидов различны.

ПРИНЦИПИАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В СИНТЕЗЕ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ МОНОНУКЛЕОТИДОВ:

Особенностью синтеза пуриновых нуклеотидов является то, что циклическая структура пуринового азотистого основания постепенно достраивается на активной форме рибозо-фосфата, как на матрице. При циклизации получается уже готовый пуриновый мононуклеотид.

При синтезе пиримидиновых мононуклеотидов сначала образуется циклическа структура пиримидинового азотистого основания, которая в готовом виде переносится на рибозу – на место пирофосфата.

СИНТЕЗ ПУРИНОВЫХ МОНОНУКЛЕОТИДОВ (АМФ и ГМФ)

Существует 10 общих и 2 специфических стадии. В результате общих реакций образуется пуриновый мононуклеотид, являющийся общим предшественником будущих АМФ и ГМФ – инозинмонофосфат (ИМФ). ИМФ в качестве азотистого основания содердит гипоксантин.

Пуриновое кольцо строится из СО 2 , аспарагиновой кислоты, глутамина, глицина и серина. Эти вещества либо полностью включаются в пуриновую структуру, или передают для ее построения отдельные группировки.

Аспарагиновая кислота отдает аминогруппу и превращается в фумаровую кислоту.

Глицин: 1) полностью включается в структуру пуринового азотистого основания; 2) является источником одноуглеродного радикала.

Серин: тоже является донором одноуглеродного радикала.

ФРПФ + глутамин -------> глутамат + ФФ + фосфорибозиламин

Фермент, который катализирует эту реакцию, называется фосфорибозиламидотрансфераза. Он является ключевым ферментом синтеза всех пуриновых мононуклеотидов. Регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Аллостерическими ингибиторами этого фермента являются АМФ и ГМФ.

На второй стадии фосфорибозиламин взаимодействует с глицином.

Третья стадия - включение углеродного атома, донором которого является глицин или серин.

Затем достраивается шестичленный фрагмент пуринового кольца:

4-ая стадия - карбоксилирование с помощью активной формы СО 2 при участии витамина Н - биотина.

5-ая стадия - аминирование с участием аминогруппы из аспартата.

6-ая стадия - аминирование за счет аминогруппы глутамина.

7-ая, заключительная стадия - включение одноуглеродного фрагмента (с участием ТГФК), и образуется готовый ИМФ.

Затем протекают специфические реакции, в результате которых ИМФ превращается либо в АМФ, либо в ГМФ. При таком превращении в молекуле появляется аминогруппа, причем в случае превращения в АМФ - на месте ОН-группы. При образовании АМФ источником азота является аспарагиновая кислота, а для образования ГМФ необходим глутамин.

В некоторых тканях есть альтернативный способ синтеза – реутилизация (повторное использование) пуриновых азотистых оснований, которые образовались при распаде нуклеотидов.

Ферменты, катализирующие реакции реутилизации, наиболее активны в быстроделящихся клетках (эмбриональные ткани, красный костный мозг, раковые клетки), а также в тканях головного мозга. На схеме видно, что фермент гуанингипоксантинФРПФтрансфераза обладает более широкой субстратной специфичностью, чем аденинФРПФтрансфераза – помимо гуанина, может переносить и гипоксантин - образуется ИМФ. У человека встречается генетический дефект этого фермента - “болезнь Леша-Нихана”. Для таких больных характерны выраженные морфологические изменения в головном и костном мозге, умственная и физическая отсталость, агрессия, аутоагрессия. В эксперименте на животных синдром аутоагрессии моделируется путем скармливания им кофеина (пурина) в больших дозах, который ингибирует процесс реутилизации гуанина.

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой.

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах.
2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь .
3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Нарушения обмена пуринов

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия . Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит . В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

• увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
• уменьшение активности – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20: 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол , по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, а последний остается прочно связанным с ферментом и подавляет его активность. Происходит, образно говоря, самоубийственный катализ . Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой .

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи . При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты переходят в менее растворимую форму (кетоформу) и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот , аминокислот и неорганических кислот , что делает такую пищу "кислой" и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения.

Основы лечения

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола . В дополнение рекомендуется растительная диета , приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых в воде солей мочевой кислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды , в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Ле ша-Ни хана – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы , фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.

У человека и других млекопитающих пуриновые нуклеотиды синтезируются для обеспечения потребностей организма в мономерных предшественниках нуклеиновых кислот, а также в соединениях, выполняющих другие функции, описанные в гл. 34. У некоторых позвоночных (птицы, земноводные, рептилии) синтез пуриновых нуклеотидов несет дополнительную функцию - является частью механизма, с помощью которого выводятся излишки азота в виде мочевой кислоты; такие организмы называют урикотелическими. Организмы, у которых конечным продуктом азотистого обмена является мочевина (как у человека), называют уреотеличеекими. Поскольку урикотелические организмы удаляют «излишки» азота в виде мочевой кислоты, синтез пуриновых нуклеотидов у них идет более интенсивно, чем у уреотелических. В то же время пути синтеза пуриновых нуклеотидов de novo - общие для обеих групп организмов.

Информация о происхождении каждого из атомов в молекуле пуринового основания получена в процессе радиоизотопных исследований, проведенных на птицах, крысах и человеке (рис. 35.2). На рис. 35.3 представлена схема пути биосинтеза пуриновых нуклеотидов. Первая стадия (реакция 1) - образование 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Эта реакция не уникальна для биосинтеза пуриновых нуклеотидов. ФРПФ служит также предшественником в синтезе пиримидиновых нуклеотидов (см. рис. 35.15), он необходим для синтеза NAD и NADP - двух коферментов, в состав которых входит никотиновая кислота.

Рис. 35.2. Происхождение атомов азота и углерода пуринового кольца.

В реакции 2 (рис. 35.3), катализируемой фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазой, из ФРПФ и глутамина образуются глутамат и 5-фосфорибозиламин. Хотя возможны и другие механизмы синтеза 5-фосфорибозиламина, реакция, катализируемая амидотрансферазой, имеет наиболее важное физиологическое значение в тканях млекопитающих.

Далее 5-фосфорибозйламин вступает в реакцию с глицином (реакция 5); при этом образуется глицинамидрибозилфосфат (глицинамидориботид, ГАР). Амидная группа глутамина служит источником атома азота в положении 9 молекулы пурина (N-9), а глицин-источником атомов углерода в положениях 4 и 5 (С-4 и С-5) пуринового кольца. Эту реакцию катализирует глицинамид-киносишегаза. В реакции 4 атом азота молекулы глицинамид-рибозил фосфата формилируется В результате этой реакции, катализируемой глицинамид-рибозил-фосфат-формилтрансферазой, поступающий одноуглеродный фрагмент займет положение С-8 в формирующемся пуриновом основании. В реакции 5 снова участвует глутамин - донор амидной группы. Амидирование происходит по атому С-4 формилглицинамид-рибозилфосфата и катализируется формилглицинамидин-рибозилфосфатеинтетазой. Присоединенный атом азота займет в молекуле пурина положение 3.

В результате замыкания имидазольного кольца, катализируемого аминоимндазолрибозилфое-фатсинтетазой, образуется аминоимидазол-рибозилфосфат (реакция 6). Далее синтез проходит через стадию образования аминоимидазолкар-боксилат-рибозилфосфата (реакция 7). В результате реакции формируется карбонильная группа, источником которой служит молекула образующаяся в процессе дыхания.

Атом азота в положении 1 происходит из а-аминогруппы аспартата (реакция 8), остальная часть которого образует сукцинильный фрагмент в молекуле аминоимидазолсукцинилкарбоксиламид-рибозилфосфата (АИСКАР).

В реакции 9 сукцинильная группа АИСКАР удаляется в виде фумарата. Оставшийся аминоимидазолкарбоксиламид-рибозилфосфат формилируется (реакция 10) -формилтетрагидрофолатом с образованием амидоимидазолкарбоксиламид-рибозилфосфата; реакция катализируется соответствующей формилтрансферазой. Вновь присоединенный атом углерода, подобно атому С-8, поступает из пула одноуглеродных фрагментов при участии тетрагидрофолата и занимает в молекуле пурина положение 2.

Замыкание кольца (реакция 11) происходит с помощью IMP-циклогидролазы, в результате образуется первый пуриновый нуклеотид-инозиновая кислота (инозинмонофоефат; IMP).

(см. скан)

Рис. 35.3. Путь биосинтеза de novo пуринов из рибозо-5-фосфата и АТР (пояснения - в тексте). или РО.

Значение метаболизма фолатов

В процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов (рис. 35.3) атомы углерода в положениях 8 и 2 поступают соответственно от и -формилтетрагидрофолата. Последний образуется из тетрагидрофолата, который в свою очередь является продуктом -зависимого дегидрогенирования Если служит источником одноуглеродных фрагментов для многих акцепторов, то поставляет одноуглеродную группу (либо непосредственно, либо через стадию образования только в пурины. Из приведенных сведений следует, что ингибирование процессов образования рассмотренных фолатов оказывает тормозящее влияние и на синтез пуринов de novo.

Образование АМР и GMP из IMP

Как показано на рис. 35.4 адениновые (реакции 12 и 13) и гуаниновые нуклеотиды (реакции 14 и 15) образуются путем аминирования и соответственно окисления и аминирования общего предшественника-инозинмонофоефата (IMP). Аминирование ГМР протекает через стадию образования промежуточного соединения, в котором аспартат присоединяется к инозиновой кислоте, образуя аденилосукцинат. Эта реакция напоминает реакцию 8 биосинтеза пуринов (рис. 35.3), в которой а-азот аспарагиновой кислоты поставляет атом пуринового кольца. Образование аденилосукцината катализируется аде-нилосукцинатсинтазой и происходит при участии GTP. Удаление остающейся части аспарагиновой кислоты в виде фумарата приводит к образованию адениловой кислоты (аденозинмонофосфат; АМР). Отщепление фумарата от аденилосукцината катализируется ферментом аденилосукциназой. Этот же фермент катализирует отщепление фумарата от аминоимидазолсукцинилкарбоксамидрибозилфосфата (реакция 9).

Так же, в две стадии, из IMP образуется гуанзинмонофосфат (GMP). В первой реакции на этом пути (реакция 14) при участии NAD и происходит окисление IMP с образованием ксантинмонофосфата (ХМР). Затем ХМР аминируется амидогруппой глутамина (реакция 15). Для этого процесса необходим АТР, что в какой-то мере напоминает потребность в GTP при превращении IMP в АМР.

Рис. 35.4. Превращение IMP в АМР и GMP (пояснение в тексте).

Ингибиторы биосинтеза пуринов

Несколько антиметаболитов - аналогов глутамина оказывают сильное ингибирующее воздействие на биосинтез пуринов. Азасерин (О-диазо-ацетил-b-серин) выступает как антагонист глутамина, особенно в реакции 5. Диазонорлейцин блокирует реакцию 2, а -меркаптонурин наряду с другими эффектами ингибирует реакции 13 и 14 синтеза АМР и GMP соответственно. Микофеноловая кислота подавляет реакцию 14.

Образование ди- и трифосфатов пуриновых нуклеозидов

Превращение АМР и GMP в соответствующие ди- и трифосфаты осуществляется в две стадии (рис. 35.5). Реакции фосфорилирования - переноса фосфатных групп от АТР-осуществляются нуклеозидмонофосфаткиназой и нуклеозиддифосфаткииазой.

Синтез пуриновых дезоксирибонуклеотидов

Синтез пуриновых и пиримидиновых дезоксирибонуклеотидов происходит путем прямого восстановления 2-углерода рибозного остатка соответствующего рибонуклеотида, а не путем синтеза de novo из 2"-дезоксианалога ФРПФ. Восстановление 2-углеродного атома рибозы происходит только после превращения пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в соответствующие нуклеозиддифосфаты. У некоторых бактерий в этом восстановительном процессе участвует кобаламин (витамин В12). У животных процесс восстановления идет и в отсутствие витамина В12. Восстановление рибонуклеозиддифосфатов в дезоксирибонуклеозиддифосфаты катализируется рибонуклеотидредуктазой и требует участия тиоредоксина (белковый кофактор), тиоредоксинредукчаш (флавопрогеиновый фермент) и NADPH (кофактор). Непосредственным донором электронов для нуклеотида является тиоредоксин, который предварительно восстанавливается NADPH. Обратимое окислительно-восстановительное превращение тиоредоксина катализируется тиоредоксинре-дуктазой. Восстановление рибонуклеозиддифосфата восстановленным тиоредоксином катализируется рибонуклеозидредуктазой (рис. 35.6).

Рис. 35.5. Реакции фосфорилирования нуклеозидмонофосфата и нуклеозиддифосфата.

Рис. 35.6. Восстановление рибонуклеозиддифосфата до 2-дезоксирибонуклеозиддифосфата.

Эта сложная ферментная система функционирует в клетках только в период активного синтеза ДНК и деления.

Тканевая специфичность биосинтеза пуринов

Не во всех тканях человека происходит синтез пуриновых нуклеотидов de novo. Эритроциты и полиморфноядерные лейкоциты не способны синтезировать -фосфорибозиламин, и поэтому для образования пуриновых нуклеотидов им необходимы экзогенные пурины. Периферические лимфоциты способны синтезировать небольшие количества пуринов de novo. Установлено, что в клетках мозга млекопитающих содержатся очень малые количества ФРПФ-амидотрансферазы, на этом основании был сделан вывод о зависимости синтеза пуриновых нуклеотидов в мозге от поступления экзогенных пуринов. Оказалось, что основным местом синтеза пуриновых нуклеотидов в организме млекопитающих является печень. Из нее свободные основания или нуклеозиды попадают в другие ткани, не способные к синтезу пуринов de novo.

Пути регенерации пуриновых нуклеотидов

Регенерацию пуриновых нуклеотидов обеспечивают два основных механизма. В количественном отношении наиболее важен механизм фосфорибозилирования свободных пуриновых оснований ферментами, использующими ФРПФ в качестве донора фосфорибозы. Второй общий механизм - это фосфорилирование пуриновых нуклеозидов по -гид-роксильной группе.

1. Фосфорибозилирование пуриновых оснований

В тканях человека фосфорибозилирование

Рис. 35.7. Фосфорибозилирование аденина, катализируемое аденин-фосфорибозилтрансферазой.

пуриновых оснований осуществляют два фермента. Первый - аденин-фосфорибозилтрансфераза - переносит фосфорибозу с ФРПФ на аденин. При этом образуется АМР (рис. 35.7). Второй - гипокеантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза - катализирует фосфорибозилирование ксантина и гуанина с образованием IMP и GMP соответственно (рис. 35.8). Процесс с участием второго фермента, как будет показано ниже, протекает более активно, чем синтез АМР из аденина.

2. Фосфорилирование пуриновых рибонуклеозидов

Превращение пуриновых рибонуклеозидов в пуриновые рибонуклеотиды у человека катализирует фермент аденозинкиназа (рис. 35.9). Аденозинкиназа, кроме того, фосфорилирует 2-дезоксиаденозин, она проявляет также некоторую активность по отношению к гуанозину, инозину и их 2-дезоксипроизводным. Дезоксицитидинкиназа в дополнение к фосфорилированию -дезоксицитидина катализирует фосфорилирование -дезоксиаде-нозина и -дезоксигуанозина с образованием dAMP и dGMP.

Кроме того, в тканях человека функционирует цикл (рис. 35.10), в котором сначала IMP, GMP и их дезоксирибонуклеотидные аналоги при действии

Рис. 35.8. Фосфорибозилирование гипоксантина и гуанина до IMP и GMP соответственно. Обе реакции катализируются гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазой.

Рис. 35.9. Фосфорилирование аденозина до АМР аденозинкиназой.

пурин-5-нуклеотидазы превращаются в соответствующие нуклеозиды (инозин, дезоксинозин, гуанозин и дезоксигуанозин), а затем в результате реакции, катализируемой пуриннуклеозцдфосфорилазой, образуются гипоксантин или гуанин и продукты фосфоролизарибозо-1-фосфат или 2-дезоксирибозо-1-фосфат. Далее при участии ФРПФ цикл завершается фосфорибозилированием образовавшихся оснований до IMP или GMP. Функция этого цикла неизвестна, однако не вызывает сомнений, что потребление ФРПФ в организме человека в данном цикле выше, чем при синтезе пуриновых нуклеотидов de novo.

Боковой путь этого цикла включает превращение IMP в АМР (реакция 12 и 13, рис. 35.4) и последующую реакцию образования аденозина из АМР. Эта реакция, по-видимому, катализируется той же пурин-5-нуклеотидазой, которая гидролизует IMP до инозина. Образовавшийся аденозин затем либо фосфорилируется аденозинкиназой до АМР, либо под действием аденозиндезаминазы превращается в инозин. В количественном отношении эта «инози-новая петля» менее значима, чем описанный выше цикл, однако реакция дезаминирования аденозина весьма важна для функционирования иммунной системы.

Регуляция биосинтеза пуринов

На синтез молекулы IMP затрачивается энергия гидролиза шести макроэргических фосфодиэфирных связей АТР, при этом в качестве предшественников выступают глицин, глутамин, метенилтетрагидрофолат и аспартат. Для экономии энергетических и питательных ресурсов важна эффективная регуляция процесса биосинтеза пуринов de novo. Важнейшую

Рис. 35.10. Циклы реутилизации пуринов, включающие взаимные превращения AMP, IMP и, в меньшей степени, GMP; образование соответствующих рибонуклеозидов и их превращение в пуриновые рибонуклеотиды. Дезоксиаденозин, дезоксиинозин и дезоксигуанозин превращаются по тем же путям; дезоксиаденозин и дезоксигуанозин могут непосредственно фосфорилироваться до dAMP и dGMP соответственно.

роль в этом процессе играет внутриклеточная концентрация ФРПФ. Она определяется соотношением скоростей его синтеза, утилизации и деградации. Скорость синтеза ФРПФ зависит от 1) наличия субстратов синтеза, особенно рибозо-5-фосфата, и 2) каталитической активности ФРПФ-синтазы, которая в свою очередь связана с внутриклеточной концентрацией фосфатов, а также с концентрацией пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов, выступающих в роли аллостерических регуляторов (рис. 35.11). Скорость утилизации ФРПФ в значительной степени зависит от интенсивности цикла реутилизации пуриновых оснований, в ходе которого ксантин и гуанин фосфорибозилируются до соответствующих рибонуклеотидов. В меньшей степени скорость утилизации ФРПФ зависит от интенсивности синтеза пуринов de novo. Этот вывод основан на следующем наблюдении: в эритроцитах и культивируемых фибробластах мужчин с наследственным нарушением активности гипоксантин-гуанин-фосфо-рибозилтрансферазы уровень ФРПФ повышается в несколько раз.

Рис. 35.11. Регуляция скорости синтеза пуринов de novo. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозначают ингибирование конечными продуктами по принципу обратной связи.

Рис. 35.12. Регуляция превращений IMP в аденозиновые и гуанозиновые нуклеотиды. Сплошные линии указывают путь химических превращений. Пунктирные линии обозначают положительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи.

Показано, что ФРПФ-амидотрансфераза - первый из ферментов, участвующих в процессе синтеза пуриновых нуклеотидов de novo, ингибируется in vitro пуриновыми нуклеотидами (особенно аденозинмонофосфатом и гуанозинмонофосфатом) по принципу обратной связи. Эти ингибиторы конкурируют с субстратом - ФРПФ, последний, как выяснилось, занимает центральное место в регуляции синтеза пуринов de novo. Многие косвенные данные свидетельствуют о том, что роль амидотрансферазы в этом процессе менее существенна, чем ФРПФ-синтетазы.

Образование GMP или АМР из IMP регулируется двумя механизмами (рис. 35.12). АМР регулирует активность аденилосукцинатсинтетазы, влияя по принципу обратной связи на собственный синтез. GMP регулирует собственный синтез, действуя по тому же принципу на -дегидрогеназу. Наряду с этим образование аденилосукцината из IMP на пути к АМР стимулируется GTP. Образование же GMP из ксантозинмонофосфата требует присутствия АТР. Таким образом, наблюдается существенная перекрестная регуляция дивергентных путей метаболизма IMP. Такая регуляция тормозит биосинтез одного из пуриновых нуклеотидов при недостатке другого. Гипоксантин-гуанин-фосфори-бозилтрансфераза, катализирующая образование из ксантина и гуанина IMP и GMP соответственно, весьма чувствительна к ингибирующему действию этих нуклеотидов.

Восстановление рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибонуклеозидцифосфатов является объектом сложной регуляции. Этот процесс (рис. 35.13) обеспечивает сбалансированное образование дезоксирибонуклеотидов для синтеза ДНК.

Рис. 35.13. Регуляция восстановления пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов до соответствующих -дезоксирибонуклеотидов. Сплошные линии указывают путь химических превращений Пунктирные линии обозначают положительную и отрицательную регуляцию по принципу обратной связи.

Катаболизм пуринов

Конечный продукт катаболизма пуринов у человека - мочевая кислота. При обследовании больных с наследственной формой недостаточности ферментных систем катаболизма пуринов установлено, что 99% мочевой кислоты образуется из субстратов нуклеозидфосфорилазы, функционирующей в цикле реутилизации пуринов. Пуриновые продукты нуклео-зидфосфорилазной реакции - гипоксантин и гуанин - превращаются в мочевую кислоту; промежуточным продуктом является ксантин, образующийся в реакциях, катализируемых гуаназой и ксантинокеидазой (см. рис. 35.1) в печени, тонком кишечнике и почках.

Ксантиноксидаза представляет собой важную мишень для фармакологического вмешательства при гиперурикемии и подагре. У низших приматов и других млекопитающих (но не у человека) мочевая кислота гидролизуется уриказой до аллантоина (рис. 35.14) - соединения, хорошо растворимого в воде. У птиц и наземных рептилий уриказа отсутствует; в качестве конечных продуктов метаболизма азота (белков) и пуринов они экскретируют мочевую кислоту и гуанин.

У этих организмов сформировалась урикотелическая система, позволяющая сохранить воду, ассоциированную с мочевой кислотой, при выделении последней в виде преципитата. Если бы конечным продуктом метаболизма азота у них была мочевина, сохранить гидратационную воду было бы невозможно, поскольку растворимость мочевины в воде достигает 10 моль/л (концентрация значительно выше той, которая может быть достигнута при концентрировании мочевины почками).

Метаболизм мочевой кислоты у человека (подагра)

Метаболизм мочевой кислоты у человека был изучен с применением изотопно-меченных мочевой кислоты, а также ее предшественников-глицина и формиата. [-Мочевую кислоту инъецировали внутривенно здоровым людям и больным подагрой, при которой в организме накапливаются значительные количества мочевой кислоты и ее натриевой соли. По разведению инъецированного изотопа рассчитывали общее количество мочевой кислоты, находящейся в водной фазе организма. Этот параметр получил название «растворимый уратный пул». Средняя величина данного показателя для 25 обследованных здоровых взрослых мужчин составляла 1200 мг (разброс 866-1578 мг), а у трех здоровых женщин он колебался от 541 до 687 мг. У больных подагрой растворимый уратный пул был значительно выше и варьировал от 2000 до 4000 мг для пациентов без подагрических узлов, т. е. без отложений урата натрия в мягких тканях. При тяжелой форме подагры, сопровождающейся образованием узлов, растворимый уратный пул достигал величины 31 000 мг. Скорость его обновления у здоровых людей составляет 600 мг за 24 ч. 18-20% удаляемой из организма мочевой кислоты распадается до и

Рис. 35.14. Образование аллантоина из мочевой кислоты.

аммиака и выделяется через кишечник. Некоторое количество уратов экскретнруется с желчью и подвергается деградации кишечной микрофлорой. Следует отметить, что распад мочевой кислоты до у человека не связан с жизнедеятельностью кишечных бактерий.

Значение уратов для организма человека не ограничивается их ролью конечного продукта в метаболизме пуринов. Ураты могут функционировать как антиоксиданты, претерпевая неферментативное превращение в аллантоин. Предполагается, что эндогенный антиоксидант - урат - заменяет у приматов аскорбат, способность к синтезу которого у этих млекопитающих утрачена. Таким образом, вполне возможно, что в процессе эволюции утрата уриказы обеспечила определенные селективные преимущества для тех организмов, которые потеряли способность к восстановлению гулонолактона в аскорбат.

Урат натрия легко фильтруется почечными клубочками млекопитающих, интенсивно реабсорбируется и частично экскретируется в проксимальных канальцах, затем секретируется в петле Хенле и, вероятно, снова реабсорбируется в дистальных канальцах. За сутки здоровым человеком выделяется 400-600 мг мочевой кислоты. Большое количество фармакологических препаратов и природных соединений оказывает влияние на реабсорбцию урата натрия в почечных канальцах и его экскрецию. Аспирин в больших дозах ингибирует как экскрецию, так и реабсорбцию мочевой кислоты в почках.