Гус лечение. Гемолитико-уремический синдром как осложнение острой кишечной инфекции у детей

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень - триада в сочетании с олигоанурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сорбитола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диализ доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сорбитолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диагностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Сочетание симптомов – микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, – наблюдаемое одновременно на фоне почечной дисфункции, является признаком особого состояния, название которого – гемолитико-уремический синдром, или сокращенно – ГУС. Такой термин для определения состояния больного впервые использовал швейцарский педиатр Гассер, поэтому синдром носит другое название – болезнь Гассера.

Медицинская статистика обладает сведениями, что ГУС может быть выявлен в любом месте планеты Земля. Наиболее часто он развивается у детей от рождения и до достижения ими 5-летнего возраста и соответствует соотношению – не более 3-х случаев на 100000 малышей за год. Дети после 5 лет и до их совершеннолетия реже подвержены проявлениям синдрома. В такой возрастной группе выявляют только 1–2 заболевших на 100000 человек. Развиться патологическое состояние может и у взрослых, предполагает появление у них особых симптомов.

Причина гемолитико-уремического синдрома

Исследования, проводимые в разных странах, позволяют полагать, что основные причины развития заболевания можно объединить в две группы:

вирусные инфекции;
факторы, не имеющие инфекционной природы.

ГУС синдром у детей в подавляющем большинстве случаев развивается как следствие диареи (у 9 из 10 детей) или из-за попадания инфекции в верхние дыхательные пути у остальных заболевших. Основной фактор, необходимый для развития заболевания – поражение эндотелиальные клеток. На них способны воздействовать шига-подобный токсин или веротоксин. Такие вещества продуцируют в процессе своей жизнедеятельности патогенные организмы:

escherichia coli O157:H;
гидрофильная аэромонада;
палочка Григорьева-Шиги, известная как дизентерийная или кишечная;
пневмококк.

Развитию синдрома способствуют бактерии и вирусы, не вырабатывающие веротоксин:

сальмонеллы;
иерсинии;
campylobacte;
вирус ветрянки (Herpes zoster);
clostridium difficile;
вирус Коксаки
ВИЧ-инфекция, вызывающая СПИД.

К списку неинфекционных факторов, вызывающих такую болезнь, как гус, специалисты относят:

развитие у пациента новообразований злокачественной природы;
употребление лекарственных средств некоторых групп (противоопухолевых препаратов, оральных контрацептивов);
наличие аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, синдром антифосфолипидных антител);
беременность;
состояния после донорской пересадки костного мозга;
наследственные патологии, связанные с нарушением обмена простациклина, недостаточностью кровообращения (антитромботический фактор);
состояния после прививок с использованием живых вакцин (АКДС, против кори, полиомелита).

Классификация и основные признаки

Уремический гемолитический синдром имеет две формы, их определяет наличие особых симптомов:

Типичное развитие болезни, основным признаком является диарея. В большинстве случаев диагностируется у детей младшей возрастной группы.
Атипичный гус, или спорадический. Пациент не жалуется на наличие диареи. В большинстве случаев выявляется у взрослых и детей старше 5 лет.

В зависимости от причины возникновения ГУС может быть:

наследственным;
постинфекционным;
лекарственным;
поствакцинальным;
идиопатическим.

Гемолитико-уремический синдром может развиваться в нескольких формах, которые отличаются наличием определенных признаков, тяжестью их проявлений.

ГУС развивается в три выраженных этапа:

1. Продромальный, его длительность составляет около 7 дней. В этот период появляются предвестники развития синдрома – признаки нарушения деятельности желудка, кишечника или симптомы, указывающие на поражение органов дыхания. Больной жалуется на сильную слабость, у него повышается температура тела, бледнеют или изменяют цвет кожные покровы. Заметна отечность на лице – наблюдается пастозность век, областей носа и губ. Снижается количество мочи. Наблюдается реакция со стороны нервной системы – человек становится раздражительным, беспокойным, или, напротив, безразличным и заторможенным.

2. Фаза разгара синдрома, для которой характерно проявление его основных симптомов – почечной недостаточности острого характера, гемолитической анемии, уменьшением количества тромбоцитов в крови. У пациента сохраняется диарея, затруднена работа мочевыделительной системы. Усиливается потоотделение – такое явление называется «кожное дыхание». Больной остается бледным, на его коже могут появиться кровоизлияния и сыпь, которую называют петехиальной. Высыпания могут быть красного, фиолетового, пурпурного цвета. Пациента сопровождают частные носовые кровотечения. В его каловых массах может присутствовать кровь.

Для основного этапа развития ГУС характерны дополнительные признаки:

повышенная или пониженная возбудимость, неадекватные проявления эмоций, иногда больной впадает в коматозное состояние;
в мышцах возникает напряжение, миоклонические приступы – подергивания, сокращение групп мышц непроизвольного характера;
неустойчивые показатели артериального давления – сначала пациент испытывает признаки гипотонии, затем значения АД становятся выше нормы;
изменяется работа сердца;
нарушаются обменные процессы, возникает ацидоз.

3. Восстановительная фаза. Для неё характерна постепенная стабилизация состояния, начало восстановления показателей работоспособности организма. У пациента увеличивается уровень тромбоцитов в крови, происходит постепенная нормализация процесса вывода мочи, затем повышение гемоглобинового показателя.

Когда у больного подтверждается агус, заболевание может стать свидетельством обострения основной патологии с характерными для нее симптомами.

Диагностические исследования

Для подтверждения развития гемолитико-уремического синдрома необходимо проведение диагностических процедур.

Большое значение имеет сбор анамнеза. Врач обращает внимание на характерные признаки ГУС при опросе больного или его родителей, если осматривается ребенок:

наличие диареи, её характер, длительность, особенности кала (имеются ли примеси крови);
изменение количества мочи, её цвет;
появление признаков слабости, неврологических изменений;
симптомы интоксикации организма;
наличие кожных изменений, сыпи;
употребление лекарственных препаратов, длительность лечения ими.

Первичный осмотр пациента предполагает мероприятия:

комплексное физикальное обследование;
выслушивание легких и тонов сердца;
измерение АД.

Врач дает направление на проведение лабораторной диагностики, используется несколько методов:

клинический, или общий, анализ крови, он позволяет оценить наличие признаков тромбоцитопении, анемии;
исследование крови на биохимию, важными для подтверждения диагноза являются показатели – уровень электролитов, билирубина, мочевины, креатинина, трансаминазы, ЛДГ;
проба Кумбса (прямая);
C3 и C4 компоненты системы комплимента;
исследование кала (серологическое или бактериологическое).

Если имеются особые показания, для оценки работы внутренних органов проводится ультразвуковое обследование, снимается электрокардиограмма, назначается рентгенография.

Эффективные методы лечения

Чтобы вылечить больного с диагнозом ГУС, требуется его скорейшая госпитализация для оказания комплексной медицинской помощи. Выбор метода терапии определяет тяжесть и степень выраженности проявлений. Лечение сопровождают переходом на особую диету, она предполагает употребление ряда высококалорийных продуктов, полный отказ от соли.

Необходим учет объема жидкости, употребляемой и выведенной пациентом. Мониторинг баланса воды позволяет оценить степень дегидратации его организма, избежать повреждений почек и других органов, которые носят при развитии синдрома ишемический характер. Больному назначаются:

мочегонные препараты;
процедура диализа (перитонеальный, или гемодиализ), способная вывести излишнюю жидкость и токсины из его организма, восстановить баланс электролитов и других веществ, участвующих в обменных процессах;
гипотензивные средства при наличии артериальной гипертензии, при тяжёлых состояниях необходим постоянный мониторинг АД, непрерывное введение нитропруссида натрия.

Проводится исследование объема красных кровяных клеток в крови – гематокрита. Если анализы показывают его снижение до 20 % при значении гемоглобина менее 60 единиц, показано проведение процедуры переливания эритроцитной массы.

Лечение при других проявлениях ГУС является симптоматическим:

в случаях выявления у пациента признаков тахикардии ему назначают бета-адреноблокаторы;
при сердечной недостаточности используют кардиотоники;
судороги и миоклонические процессы корректируют при помощи препаратов для лечения невротических расстройств и вегетативных реакций;
терапия при отеке легких предполагает использование искусственной вентиляции легких, назначение кортикостероидных гормонов, эуфиллина, добутамина;
назначение препаратов для снижения свертываемости крови;
применение антибиотиков при подтверждении бактериального происхождения болезни.

Если синдром возник из-за развития других заболеваний, требуется их лечение.

Если АГУС возник у беременной женщины, требуется постоянный контроль за её состоянием в условиях стационара, назначение лечения по индивидуальной программе, особенности которой зависят от проявления синдрома, общего состояния здоровья женщины.

Все этапы терапии и период восстановления взрослого или ребенка должны сопровождаться контролем суточного объема мочи, изменения веса пациента, показателя уровня тромбоцитов и гемоглобина в крови, значений артериального давления.

>> Сергей Байко, доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ, кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания — диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10-15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д-). ОПН наблюдается в 55-70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) — молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д-, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д-. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90-95% случаев) — тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже — с Shigella dysenteriae I типа.

SPA-ГУС — вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС — обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС — может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень — триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;

средняя степень — та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень — триада в сочетании с олиго-анурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления — 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50-70% случаев — следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор-битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС — Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38-61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10-15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 — младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси — одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1-2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее — в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май — август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания — трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1-2 дней в 45-60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30-60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям — у 50-75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа-лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994-2003) до 2,3% (2005-2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена — Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2-10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение — за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50-60%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации — цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор-битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях — для подтверждения атипичного течения ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа-гностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150-200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот — изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот — метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ — при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе — исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы — выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови — С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7-14 дней от начала диареи (повторно — через 7-10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения.

Лечение

Не существует терапии тГУС с доказанной эффективностью. Во время острой фазы нужна исключительно поддерживающая. Комплекс лечебных мероприятий включает этиотропную, посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения. Оно симптоматическое, направлено на предотвращение осложнений со стороны ЖКТ (выраженный болевой синдром, колит), системы крови и гемостаза (анемия, тромбоцитопения, риск кровотечений), сосудистой системы (гиперволемия, артериальная гипертензия, повышение сосудистой проницаемости/отеки) и ренальной (нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного равновесия, интоксикация продуктами азотистого обмена). Должное внимание необходимо уделять и другим органам, а также питанию, психологической поддержке ребенка.

Дети с ГУС без снижения диуреза могут наблюдаться в нефрологическом или педиатрическом отделении. При падении скорости мочеотделения до олигоанурии — в отделении интенсивной терапии и реанимации.

Инфузионная терапия (преимущественно физиологический раствор) при подтвержденной STEC-инфекции в течение первых 4 дней от начала диареи снижает риск развития олигоанурии, но не самого ГУС. Инфузионная терапия продолжается и в дальнейшем для поддержания состояния эуволемии. Водный баланс следует тщательно мониторировать: измерять вес 1-2 раза в день, контролировать поступление и выведение жидкости из организма каждые 6-12 часов, частоту сердечных сокращений и АД каждые 1-3 часа. Перегрузка жидкостью у критических пациентов — независимый фактор риска смерти.

Боль в животе часто сопровождает ГУС Д+, особенно если протекает с колитом. Желательно избегать назначения антиперистальтических и нестероидных противовоспалительных средств — ацетаминофена (парацетамола). Во всех случаях острого живота при ГУС необходимо исключать хирургическую патологию.

Показание к переливанию эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов — гемоглобин до 70 г/л или более, но с клиническими проявлениями анемии (тахикардии, ортостатической гипотензии, застойной сердечной недостаточности и др.) или при быстром снижении гематокрита. Тромбоцитарная масса вливается при продолжающемся кровотечении. Другие показания к переливанию тромбоконцентрата противоречивы. Большинство авторов избегают назначения таких трансфузий, предполагая, что они усиливают агрегацию и тромбообразование, тем самым ухудшая течение заболевания. Для профилактики кровотечений применяют инфузии тромбоцитов при снижении их уровня в крови менее 20109/л или перед хирургическим вмешательством. В настоящее время нет преимущества переливаний свежезамороженной плазмы в сравнении с поддерживающей терапией при STEC-ГУС, однако без нее не обойтись при позднем поступлении в стационар ребенка с развитием уремической коагулопатии или полиорганной недостаточности с ДВС-синдромом.

Плазма взрослого человека противопоказана пациентам с ГУС, вызванным S. pneumoniae, поскольку плазма содержит антитела против антигена Томсена — Фриденрайха, способные утяжелить течение болезни.

По данным Кокрановского обзора, не выявлено преимуществ назначения при ГУС глюкокортикостероидов, гепарина, дофамина в почечных дозах — названные лексредства исключены из протоколов лечения ГУС.

Полного согласия по поводу того, надо ли применять антибиотики в борьбе с инфекцией, вызванной STEC, до сих пор нет. Wong и соавторы показали, что на стадии гастроинтестинальной инфекции STEC антибиотикотерапия повышает (приблизительно в 17 раз) риск развития ГУС. И сделали вывод: повреждение мембраны бактерий, индуцируемое антибиотиком, может способствовать острому выделению токсина в больших количествах. По данным международных протоколов лечения острых кишечных инфекций, показание к назначению антибактериальной терапии — инвазивные диареи (гемколит и др.). При развитии ГУС практически всем пациентам требуются антибиотики для лечения и профилактики осложнений.

Большинство детей с ГУС имеет артериальную гипертензию различной степени тяжести — нужна коррекция.

Показания для начала заместительной почечной терапии у детей с ГУС такие же, как при других вариантах острой почечной недостаточности (ОПН). Абсолютные — анурия в течение 12-24 часов, олигурия более суток.

У детей с ОПН и адекватным диурезом на первом плане следующие показания к ЗПТ:

1) развитие жизнеугрожающих состояний, не поддающихся консервативной терапии:
гипергидратация с отеком легких, головного мозга и резистентная к введению фуросемида;
гиперкалиемия (>6,0 ммоль/л с ЭКГ-признаками);
уремическая энцефалопатия;
злокачественная артериальная гипертензия;

2) метаболические расстройства, не устраняющиеся консервативной терапией:
тяжелый метаболический ацидоз (рН<7,2; ВЕ<-10);
гипо- и гипернатриемия (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л);
уровень мочевины >40 ммоль/л (у новорожденных >30 ммоль/л);
повышение креатинина крови в 3 раза выше исходного уровня (верхней границы возрастной нормы) или более 353,6 мкмоль/л.

В прогнозе жизни и почечной выживаемости пациента главное — ранний диализ: существует прямая зависимость между сроком его начала и исходом. В большинстве центров наиболее частый метод ЗПТ у детей с ГУС — перитонеальный диализ.

Кратко о терапии ГУС — в таблице 4.

Случаи из практики

Пациент К., 2 года. Заболевание началось с диареи: первый день — до 10 раз, второй — до 20. Стул скудный, со слизью, сильные боли в животе. Однократная рвота, температура не повышалась. Мать давала ребенку стопдиар (нифуроксазид) по 1 ч. л. 4 раза в день.

Госпитализирован в районную больницу.

Общий анализ крови: гемоглобин 100 г/л, лейкоциты 13,6109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 48109/л. Биохимический анализ крови: креатинин 144 мкмоль/л, мочевина 11,8 ммоль/л. Общий анализ мочи: белок 3,8 г/л, глюкозы нет, эритроциты 15-20/1.

Провели инфузионную терапию, назначили этамзилат натрия, метоклопрамид, цефотаксим, энтерожермину, стопдиар. Частота стула уменьшилась до 5 раз в день, рвота не повторялась, температура в норме.

Мама заметила, что памперс ребенка с ночи сухой, мальчик стал вялым, к обеду температура повысилась до субфебрильной и в стуле появились прожилки крови. Учитывая развитие олигоанурии, а также нарастание уровней мочевины и креатинина на фоне сохранения анемии и тромбоцитопении, ребенок с диагнозом «ГУС Д+, ОПН, олигоанурическая стадия» переведен в детский диализный центр.

Состояние при поступлении тяжелое. В сознании. Кожные покровы бледные, чистые, легкая пастозность век. АД 132/86. Стул 1 раз, жидкий без патологических примесей. При катетеризации мочевого пузыря катетером Фолея 8F мочи не получено.

Гемоглобин 70 г/л, лейкоциты 18109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 69109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 2+, гипохромия 2+, тяжелый метаболический ацидоз, общий белок 40 г/л, альбумин 26 г/л, креатинин 333,6 мкмоль/л, мочевина 23,6 ммоль/л. Повышение АлАТ — в 1,8 раза, АсАТ — в 2 раза, лактатдегидрогеназы — в 5 раз выше верхней границы нормы. Электролиты в норме, С-реактивный белок 24 мг/л, в коагулограмме увеличен уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов в 3,4 раза. Тест на антиэритроцитарные антитела (прямая проба Кумбса) отрицательный. Снижен уровень С3-фракции комплемента — 0,56 г/л (норма 0,9-1,8 г/л) при нормальном уровне С4 — 0,18 г/л (0,1-0,4 г/л).

Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов положительный, на антиген E. coli О157:H7 — отрицательный.

На УЗИ выявлены увеличение обеих почек, диффузные изменения паренхимы, выраженное обеднение интраренального кровотока. Принимая во внимание вышеуказанные показатели, выставлен диагноз «STEC-ГУС, тяжелой степени В. ОПН, анурическая стадия». Учитывая анурию более суток, показана заместительная почечная терапия, решено использовать гемодиализ.

Во время госпитализации у ребенка сохранялась артериальная гипертензия, требовавшая назначения антигипертензивных лексредств (амлодипина, эналаприла, метопролола). Трижды переливалась эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами, и трижды — альбумин. С момента поступления и на протяжении последующих 4 дней проводилась инфузионная терапия, включавшая частичное парентеральное питание (глюкозу, аминокислоты). Антибактериальная терапия также использовалась с первых суток поступления в центр — цефотаксим в 50% дозе от стандартной (12 дней).

К моменту выписки из стационара уровни мочевины, креатинина, С3-фракции комплемента нормализовались, сохранялись легкая анемия (гемоглобин — 105 г/л), небольшие изменения в общем анализе мочи (белок — 0,161 г/л, эритроциты — 6-8/1) и артериальная гипертензия, для контроля которой требовался прием трех антигипертензивных препаратов: амлодипина, эналаприла и метопролола.

Ошибка заключалась в том, что родители стали лечить ребенка стопдиаром (нифуроксазидом), хотя показаний для этого не было.

Под действием лексредства произошло разрушение E. coli O157, высвободилось большое количество веротоксина, который привел к некрозу энтероцитов (появление крови в кале), а после всасывания в кровоток — и к повреждению эндотелиоцитов сосудов почек с их последующим тромбозом.

Только у 10% детей, инфицированных энтерогеморрагическими E. coli, развивается ГУС, а факторы, способствующие этому, — использование антибактериальных и антиперистальтических средств.

Пациент Д., 6,5 года. 16 февраля родители обратились в детскую инфекционную больницу с жалобами на слабость ребенка, снижение аппетита, повышенную утомляемость в течение недели. Последние 3 дня по утрам присоединялась рвота, появилась желтушность кожи. Со слов взрослых, в течение 2 недель у Д. не было симптомов ОРИ или ОКИ. После получения лабораторных данных исключен гепатит.

Общий анализ крови: гемоглобин 73 г/л, лейкоциты 5,2109/л, тромбоциты 30109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 1+. Биохимический анализ крови: креатинин 109 мкмоль/л, мочевина 24 ммоль/л, АлАТ, АсАТ в пределах нормы, билирубин общий 36 мкмоль/л, прямой 8,5 мкмоль/л. Общий анализ мочи: цвет бурый, белок 2,8 г/л, лейкоциты 2-3/1, эритроциты 2-3/1.

Ребенок нуждался в стимуляции диуреза фуросемидом (титрование до 5 мг/кг/сутки) для поддержания адекватного уровня. С диагнозом «Гемолитическая анемия. ГУС?» пациент переведен в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.

Сохранялось тяжелое состояние, суточный диурез на фоне увеличения дозы фуросемида до 10 мг/кг/сутки постепенно снижался.
Общий анализ крови: гемоглобин 59 г/л, ретикулоциты 28‰, лейкоциты 6,4109/л, тромбоциты 21109/л, слабовыраженный пойкилоцитоз за счет шизоцитов (около 10%). Биохимический анализ крови: креатинин 188 мкмоль/л, мочевина 26 ммоль/л.

Прямая и непрямая пробы Кумбса отрицательные. Общий анализ мочи: белок 1,82 г/л, лейкоциты 2-4/1, эритроциты 10-15/1. Для проведения заместительной почечной терапии с диагнозом «ГУС» мальчик переведен в детский диализный центр.

При поступлении состояние тяжелое, обусловлено анемией, интоксикацией из-за азотемии, нарушением водного (олигурия) и электролитного баланса, артериальной гипертензией (АД 165/110).

Гемоглобин 58 г/л, лейкоциты 9,7109/л, тромбоциты 62109/л, креатинин 205 мкмоль/л, мочевина 39 ммоль/л, ЛДГ в 7,3 раза больше нормы, калий 5,4 ммоль/л, белок 1,94 г/л, эритроциты 4-6/1. Тест на антиэритроцитарные антитела отрицательный. Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов, на антиген E. coli О157:H7 отрицательный. Диагноз «ГУС Д- тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Начата заместительная почечная терапия — гемодиализ. Проведена пункционная нефробиопсия: картина, характерная для ГУС, признаки мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Гемодиализ продолжался до 22 марта, когда появилась положительная динамика — нормализовался диурез, снизились показатели азотемии (креатинин 121 мкмоль/л, мочевина 18 ммоль/л). Затем в связи со значительным нарастанием азотемии и снижением диуреза ребенок вновь переведен на гемодиализ. Низкий уровень С3-фракции комплемента (0,65 г/л) сохраняется, при этом С4 в норме — 0,39 г/л (через 2 месяца после дебюта заболевания). Отмечено повторное повышение ЛДГ (25 марта — 826 Е/л, 13 апреля — 1 332,2; норма — менее 764). Почти месяц получал глюкокортикостероиды — 0,5 мг/кг преднизолона.

Диагноз «атипичный ГУС, тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Назначена плазмотерапия для дотации дефектных факторов комплемента, дефицит которых способствует микротромбозу почечных сосудов. Поскольку ребенок проходил гемодиализ и избыток жидкости ликвидировался, решено перейти на ежедневные инфузии свежезамороженной плазмы (1-й день — 20 мл/кг, 2-14-й день — 10 мл/кг) и не использовать плазмообмены. Результата при такой терапии достичь не удалось, ребенок по-прежнему оставался диализозависимым.

16 мая диагностирована терминальная почечная недостаточность как исход аГУС. 27 мая имплантирован перитонеальный катетер, с 3 июня переведен на автоматический перитонеальный диализ.

Утром 2 июня пациент не смог подняться с постели, жаловался на слабость в левой руке и ноге, ухудшение зрения. Экстренно организована консультация невролога, проведена КТ головного мозга. Заключение невролога: энцефалопатия смешанного генеза с наличием очаговой неврологической симптоматики (правосторонний птоз, анизокория, правосторонний парез лицевого нерва, левосторонний гемипарез) с наличием выраженных цереброваскулярных нарушений. Появление неврологической симптоматики характерно для аГУС.

В последующем ребенок выписан, амбулаторно получал ночной автоматический перитонеальный диализ.

Диагноз «аГУС» предполагает высокий риск возврата заболевания в трансплантат (от 30 до 100%). Постановка в лист ожидания почечного трансплантата невозможна без молекулярно-генетического исследования, призванного выявить дефектные гены, которые кодируют ряд белков системы комплемента. При обнаружении дефектных генов, кодирующих фактор Н или другие факторы, синтезирующиеся в печени (см. табл. 5), необходима пересадка не только почки, но и печени (либо после пересадки почки назначать лексредство, блокирующее образование мембраноатакующего комплекса (С5-С9) комплемента, — экулизумаб).
Если такую возможность не предусмотреть, возврат заболевания происходит в ближайшие месяцы после пересадки, трансплантат не будет функционировать.

Врачи предприняли ряд усилий, организовав молекулярно-генетический анализ в Институте фармакологических исследований Mario Negri (Бергамо, Италия), где многие годы занимаются проблемой аГУС. Исследование всех факторов комплемента заняло почти 3 месяца.

Мутации генов, кодирующих основные белки системы комплемента, не выявлены, но подтверждены низкие уровни С3-фракции комплемента. Образцы крови пациента решено использовать для дальнейших исследований в поиске других, пока неизвестных факторов, участвующих в патогенезе аГУС.

Данное заключение позволило 11 октября поставить пациента в лист ожидания почечного трансплантата, а 8 декабря следующего года ему успешно выполнена трансплантация донорской почки. Уже более 2,5 года сохраняется удовлетворительная функция трансплантата.

Гемолитико-уремический синдром (гус) – это патологический процесс, который проявляется в виде трех основных симптомов: гемолитическая анемия, при которой наблюдается низкий уровень гемоглобина и склеивание эритроцитов, тромбоцитопения, то есть уровень тромбоцитов резко понижается, и острая почечная недостаточность. Как показывает статистика, синдром проявляется у детей до трехлетнего возраста. У взрослых заболевание развивается очень медленно. К сожалению, в пятидесяти процентах случаев патологический процесс заканчивается летальным исходом.

Если затронуть тему об эпидемиологии, то гус встречается по всему миру. Каждый год от синдрома страдает несколько детей до пятилетнего возраста. Если говорить о сезонной тенденции заболеваемости, то она приходится на теплую пору года, это с июня по сентябрь месяц.

Прежде чем рассмотреть, как лечить гемолитико-уремический синдром, необходимо понять основные причины этого недуга, а также то, как он развивается.

Что приводит к развитию синдрома?

Существуют основные причины развития гемолитико-уремического синдрома, а именно:

наследственный фактор;
в качестве осложнения ДВС-синдрома, который, в свою очередь, может быть результатом инфекционных процессов. В этом случае прогнозы наиболее благоприятны;
осложнение заболеваний соединительной ткани системного характера;
ВИЧ-инфекция;
новообразования;
прием некоторых лекарственных средств;
осложнение после беременности.

Симптомы

Острый гемолитико-уремический синдром развивается в три основные стадии, к ним можно отнести:

продромальный период, длительность которого составляет около двух недель;
разгар патологического процесса – до трех недель;
реконвалесценция либо летальный исход.

Для начала поговорим о клинических проявлениях продромального периода:

болезненные ощущения в брюшной полости;
понос;
тошнота и рвота;
лихорадка;
катаральные явления;
слабость и апатия;
появление крови в кале;
сильное обезвоживание организма;
сонливость;
бледность;
судороги;
отеки.

В продромальный период резко снижается количество выделяемой мочи

Период разгара развивается таким образом:

бледность кожных покровов сочетается с желтушностью;
носовые кровотечения;
высыпания на коже геморрагического характера;
вялость и апатия;
человек может впасть в кому;
увеличение размеров печени, селезенки, камер сердца;
нервозность;
одышка;
артериальная гипертензия;
тахикардия;
в тяжелых случаях наблюдается следующее: отек легких, некроз кишечника, отек мозга, перитонит.

Если говорить о восстановительном периоде, то в пятидесяти-семидесяти процентах случаев наступает нормализация состояния пациента. Постепенно нарушенные функциональные способности органов полностью или хотя бы частично приходят в норму: моча начинает выделяться в полном объеме, а примерно через месяц нормализуется уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Диагностическое обследование

Диагностика – это первый этап лечебного процесса при синдроме гассера. Обследование включает в себя следующее:

общий и биохимический анализ мочи;
общее исследование мочи;
гистоморфологическое исследование;
гемостазиограмма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный гемолитико-уремический синдром у детей возникает даже в младенческом возрасте. Прогноз осложнен тем, что не существует лекарственного препарата, который бы со стопроцентной вероятностью избавил от недуга.

Атипичный ГУС является редким системным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Пол, место проживания, раса – все это не влияет на возникновение заболевания. В семидесяти процентах случаев гус развивается ассоциированный с диареей, а у детей старше четырех лет и взрослых встречается синдром, который не связан с развитием диареи.

Заболевание делится на два типа:

легкая форма . Включает в себя вышеупомянутую триаду симптомов, а также анурию, которая длится более суток;
тяжелая . В этом случае анурия имеет более длительный характер. Кроме того, появляется судорожный синдром и артериальная гипертензия.

Целью специалистов является выведение человека из почечной недостаточности, если же этого не удается сделать, то пациент погибает

Катализатором развития недуга может послужить банальная диарея или инфекция верхних дыхательных путей. Хотя инфекция при гусе передается от одного человека другому, сам синдром появляется лишь в единичных случаях.

Как утверждают специалисты, часто состояние усугублялось тем, что диарею у детей лечили такими препаратами: гентамицин, амоксициллин, сульфаниламиды. Аутоиммунные процессы также играют важную роль в развитии недуга.

ГУС, ассоциированный с диареей – это типичная форма, а атипичная не связана с кишечными расстройствами. К неинфекционным факторам развития заболевания у взрослых и детей старшего возраста можно отнести следующее:

употребление кокаина;
длительное применение оральных контрацептивов;
пересадка костного мозга;
системная красная волчанка;
период беременности;
онкология;
склеродермия;
гломерулонефрит.

Что происходит в организме при ГУС?

После того как человек употребил зараженную пищу или воду, болезнетворный микроорганизм начинает связывать с рецепторами, расположенными в толстой кишке. Далее он размножается и вызывает гибель клеток. В результате возникает диарея, а при поражении кровеносных сосудов слизистой оболочки кишки может возникать геморрагический колит. Проникая в кровоток, токсические вещества, высвобождаемые болезнетворными микроорганизмами, поражают жизненно важные органы и системы.

Часто ставится диагноз «ГУС» с невыясненной этиологией, то есть для врачей причина так и остается неизвестной

Продолжительность заболевания может быть разной, и зависит это во многом от тяжести патологического процесса. Среднетяжелое течение не влияет на суточный диурез и вызывает лишь умеренные нарушения в почках.

Борьба с недугом

Лечение ГУСа включает в себя целый комплекс мероприятий, а именно:

правильное питание, которое включает в себя высококачественную диету;
при выраженной анемии переливают эритроцитарную массу;
перинотальный диализ;
гемодиализ;
если речь идет о терминальной стадии, то хронический диализ с перспективой проведения трансплантации почки.

Рассмотрим основные лекарственные средства, назначаемые специалистами:

гепарин. Он является прямым антикоагулянтом;
преднизолон. Это системный ГКС;
дипиридамол является антитромботическим средством.

Если говорить о лечении детей, то им назначается при рвоте и диарее внутривенное введение жидкости. Это необходимо для восстановления водно-электролитного баланса.

Гемотрансфузия назначается в тяжелых случаях при критических анемиях. Стоит отметить, что взрослые гораздо тяжелее переносят данный недуг, и для их лечения нужны более агрессивные методики.

Назначается поддерживающее лечение

Может понадобиться плазмаферез. Как утверждают специалисты, именно химическое вещество, находящееся в плазме, может и вызывать патологическое образование тромбоцитов. Поэтому замещение донорской плазмы поможет устранить проблему. Больным показана консультация нефролога и гематолога.

Лечение при ГУС направлено на достижение следующих задач:

сохранение гематокрита в приемлемых пределах;
нормализация электролитов;
поддержание водного баланса;
борьба с судорогами и артериальной гипертензией.

При отечном синдроме назначают диуретические средства

Исходы и прогнозы

Исходом острой стадии ГУС при благоприятном течении будет полиурическая фаза острой почечной недостаточности. Длится полиурическая стадия примерно полтора-два месяца. Летальные случаи составляют от пяти до пятнадцати процентов при адекватной помощи, а в слаборазвитых странах этот процент достигает отметки семьдесят.

Если же заболевание имеет наследственный характер, тогда процент летального исхода может достигать девяноста процентов. Причиной смерти у пациентов является поражение центральной нервной системы, а также сердечная и полиорганная недостаточность.

Как показывают исследования пациентов, восстановление функциональной активности почек происходит в семидесяти-восьмидесяти процентах случаев. Сохранение артериальной гипертензии и протеинурии через год после проводимого лечения значительно увеличивает риски возникновения хронической почечной недостаточности.

Как известно, заболевание лучше предотвратить, чем потом его лечить. Что касается профилактики ГУС, то она включает в себя качественную кулинарную обработку пищевых продуктов, особенно это касается мясной пищи. Кроме того, в должной мере должны соблюдаться правила гигиены: тщательное мытье рук с мылом, а также отказ от купания в грязных водоемах. Также профилактика в себя включает уменьшение рисков фекального загрязнения мяса во время и после убоя.

Итак, гемолитико-уремический синдром – это серьезный недуг, который при неграмотном и несвоевременном лечении может привести к летальному исходу. Заболевание возникает как у детей, так и у взрослых, для которых гус будет протекать гораздо сложнее. Заболевание может протекать в типичной или атипичной форме. Лечение включает в себя множество серьезных методик, требующих помощи квалифицированных специалистов.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС, болезнь Гассера) – наиболее распространенная разновидность тромботической микроангиопатии, состояния, характеризующегося множественным тромбообразованием с закупоркой гиалиновыми тромбами сосудов мелкого калибра. Это приводит, во-первых, к уменьшению содержания в крови тромбоцитов – тромбоцитопении, а во-вторых, способствует возникновению ишемии в головном мозге, печени, почках, сердце и других органах.

Непосредственно гемолитико-уремический синдром известен в литературе с 1955 г., благодаря трудам C. Gasser и соавторов. Результатом их наблюдений стало описание болезней с характерным сочетанием симптомов:

острая почечная недостаточность (ОПН);
гемолитическая анемия;
тромбоцитопения.

Считается, что гемолитико-уремический синдром – болезнь, поражающая чаще всего детей грудного и младшего возраста. Тем не менее, может она встречаться и у школьников, и даже у взрослых. Несмотря на то, что взрослые болеют относительно редко – чаще регистрируются случаи заболевания у женщин в периоде после родов, – течение болезни у них не только более тяжелое, но и приобретает в большинстве случаев хронический или рецидивирующий характер. Более чем у 50% больных синдром переходит хроническую почечную недостаточность (ХПН), остаются непоправимые нарушения в функциях центральной нервной системы. В период разгара заболевания число смертельных исходов достигает 25%. На сегодняшний день гемолитико-уремический синдром – основная причина ОПН у детей младше 5 лет, при этом лечение типичной формы данного состояния дает вполне успешные результаты, а вот последствия атипичной формы по-прежнему весьма неблагоприятны.

Причины и классификация

В период от 6 месяцев до 5 лет причинами гемолитико-уремического синдрома у детей являются диарея (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Это состояние обозначается как типичная форма гемолитико-уремического синдрома – Stx-HUS (Д+). Возраст до 6 месяцев и старше 5 лет характерен для атипичной формы – Non-Stx-HUS, которая встречается в 5-10%. Атипичная форма может носить как единичный (спорадический), так и семейный характер.

Классификация гемолитико-уремического синдрома:

Патогенез

Типичный гемолитико-уремический синдром:

Все начинается с заражения человека микроорганизмами, способными продуцировать токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, являющиеся внутренней оболочкой сосуда. После всасывания в кишечнике токсин разносится по всему организму, поражая печень, легкие, почки, сердце, головной мозг. При этом почечная ткань обладает очень высокой восприимчивостью к действию токсина. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов, начинается их адгезия (слипание) в зоне поражения. В реультате образуются тромбы, что, с одной стороны, истощает запасы тромбоцитарного звена свертывающей системы, а с другой приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей и, как следствие, снижению их функции. Уменьшение фильтрации крови в почках приводит к накоплению в ней не выведенных с мочой продуктов обмена, возникает уремия – аутоинтоксикация организма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром:

Основой патогенеза данной формы являются генетические нарушения в структуре и функции системы комплемента, что приводит к отложению иммунных комплексов и повреждению эндотелия сосудов.

Симптомы

Для типичной формы характерна следующая клиническая картина:

Продромальный период (или период предвестников) продолжается от 2 до 14 дней, в среднем 6 дней. Для него характерна диарея, впоследствии с примесью крови, повышенная возбудимость, беспокойство, судорожная готовность. Это приводит к постепенному развитию обезвоживания, проявляется недостаточность периферического кровообращения в виде побледнения кожи, снижается количество выделяемой мочи.
В период разгара заболевания отмечаются следующие симптомы: кожа бледно-желтого цвета, на фоне которого появляется геморрагическая сыпь – от петехий до крупных экхимозов, носовые кровотечения. Нарастают симптомы поражения центральной нервной системы – возбуждение сменяется угнетением сознания, прогрессирующей вялостью, появляются судороги, развивается кома. Прогрессивно уменьшается количество отделяемой мочи вплоть до олигурии или анурии (полное отсутствие мочеотделения).
Возможны увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), кардиомиопатия, ускорение сердцебиения (тахикардия), перебои в работе сердца (аритмия). В тяжелых случаях развивается отек легких, отек головного мозга, легочное кровотечение, некроз и перфорация кишечника.
В лабораторных анализах определяется анемия, лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов), тромбоцитопения, увеличение в плазме концентрации креатинина и мочевины, остаточного азота, билирубина, снижение количества белка. В анализе мочи определяется белок (протеинурия), эритроциты (микро- и макрогематурия). При исследовании кала (копроцитограмма) – большое количество эритроцитов.
В восстановительном периоде под влиянием адекватной терапии состояние ребенка улучшается. Возникает компенсаторное увеличение количества отделяемой мочи – полиурия, уменьшается интоксикация, улучшаются показатели крови.

Общая продолжительность гемолитико-уремического синдрома до начала стабилизации в среднем составляет 1–2 недели. Явления анемии исчезают примерно через 1 месяц после улучшения состояния.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома аналогичны таковым при его типичной форме, время между проникновением в организм микроба и развитием инфекционного процесса – от 1 до 8 суток. Диагноз ставится при условии, что:

нет ассоциации с болезнью;
отсутствуют подтверждения ассоциации с шига-токсином (посев кала, ПЦР-диагностика, серологические реакции);
нет данных о наличии у больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

Лечение

Специфической терапии гемолитико-уремического синдрома не существует. Основой лечения типичной формы являются:

постельный режим на весь острый период болезни;
в диете предпочтение отдается грудному молоку, молочнокислым и безлактозным смесям; диета расширяется постепенно;
у взрослых показана высококалорийная диета с ограничением соли;
нормализация агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепарина;
для улучшения микроциркуляции использую трентал, эуфиллин;
витаминотерапия (витамины А, Е);
переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы;
заместительная почечная терапия – гемодиализ.
Переливание в ходе лечения тромбоцитарной массы оправдано только при выраженной тромбоцитопении и профузных (массивных) кровотечениях. В противном случае будет только усиливаться уже имеющаяся склонность к тромбообразованию и ишемии.
До сих пор является спорным вопрос применения антибактериальной терапии, так как имеется ряд данных об увеличении риска развития гемолитико-уремического синдрома в случае применения антибиотиков для лечения инфекции (E. coli). Однако оправданным является использование в лечении антибиотиков широкого спектра действия при наличии явного источника инфекции и в качестве профилактики при хирургических вмешательствах.

В лечении атипичной формы на первый план выходит переливание свежезамороженной плазмы до достижения улучшения (ремиссии). Данный метод не применим в терапии синдрома, вызванного Streptococcus pneumonia. Некоторые авторы говорят о необходимости применения в лечении ежедневного плазмафереза. Если гемолитико-уремический синдром развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса, необходимо отменить препарат. В случае доказанной аутоиммунной природы заболевания назначают преднизолон.

Трансплантация почки при атипичном гемолитико-уремическом синдроме не является достаточно эффективной. У 50% пациентов синдром впоследствии возникает в пересаженной почке.

Новые направления в терапии:

разработка препаратов, препятствующих действию шига-токсина;
препараты, способные воздействовать на систему комплемента;
использование в лечении моноклональных антител.

Профилактика и прогноз

Поскольку опасные микроорганизмы чаще всего попадают внутрь человека через рот, лучшим методом профилактики станет соблюдение гигиенических норм – мытье рук перед едой, исключение употребления сырой воды, тщательная кулинарная обработка.

Чем раньше пациент будет доставлен в стационар и начнет получать соответствующее лечение, тем более благоприятного исхода следует ожидать. Тем не менее, летальность при грамотной терапии типичного синдрома составляет до 15% в развитых странах, атипичного – 70–90%. Основная причина гибели пациентов – поражение центральной нервной системы, почечная, сердечная недостаточность и др. После стихания заболевания помимо хронической почечной недостаточности у пациента может сформироваться и гипертоническая болезнь. Таким образом, после выздоровления дети и взрослые, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в постоянном контроле уровня артериального давления, концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины, количества белка в моче. При необходимости назначают прием препаратов, направленных на снижение артериального давления.